JAK抑制劑治療斑禿的研究進(jìn)展

余麗娟 呂中法

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科，杭州 310009

斑禿是臨床上常見(jiàn)的脫發(fā)類型之一，表現(xiàn)為突然發(fā)生的非瘢痕性局限性脫發(fā)，嚴(yán)重者可進(jìn)展為全禿或普禿。斑禿可發(fā)生于任何年齡，青壯年多見(jiàn)，男女發(fā)病率相當(dāng)，在全球范圍內(nèi)其終生發(fā)病率約2%［1］。斑禿起病急、病程長(zhǎng)、影響美觀，常給患者心理、工作和社會(huì)活動(dòng)帶來(lái)嚴(yán)重影響。其病因尚不完全清楚，與感染、心理應(yīng)激、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫等相關(guān)，可能屬于多基因疾病范疇。目前，斑禿的治療措施主要有口服、外用、肌內(nèi)或局部皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素和外用米諾地爾酊及光化學(xué)療法等，但仍有患者經(jīng)過(guò)上述治療后療效不明顯。近年來(lái)，國(guó)外開(kāi)展了很多有關(guān)JAK 抑制劑治療斑禿的臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)對(duì)JAK抑制劑治療斑禿的研究現(xiàn)狀綜述如下。

一、斑禿發(fā)病機(jī)制

1.遺傳因素：同卵雙胞胎或兄弟姐妹之間可共同出現(xiàn)斑禿［2］，提示該病的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。Petukhova 等［3］首次對(duì)1 054個(gè)斑禿病例組和3 278個(gè)對(duì)照組樣本進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），并確定139個(gè)與斑禿具有顯著相關(guān)性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。目前認(rèn)為斑禿的發(fā)生與人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類等位基因相關(guān)［4］。Betz 等［5］結(jié)合兩項(xiàng)GWAS中的數(shù)據(jù)進(jìn)行有關(guān)斑禿的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）與斑禿的相關(guān)性最高，人類白細(xì)胞抗原DR抗原是關(guān)鍵的致病因素。

2.毛囊免疫赦免區(qū)的破壞：免疫赦免區(qū)是指機(jī)體接受同種或異種移植后不發(fā)生或僅發(fā)生輕微排斥反應(yīng)的部位，包括眼前房、毛囊、睪丸、胎盤等。Billingham 和 Silvers［6］通過(guò)對(duì)皮膚移植的觀察，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)期毛囊可以逃脫免疫清除機(jī)制。Westgate等［7］提出毛囊免疫赦免的概念，維持毛囊免疫赦免的機(jī)制主要包括：①毛囊上皮細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)MHC-Ⅰ類分子，使該部位自身抗原被隔絕而免受自身反應(yīng)性CD8+T淋巴細(xì)胞攻擊；②免疫抑制劑的分泌，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、α黑素細(xì)胞刺激素等。此外，降鈣素基因相關(guān)肽也是維持毛囊免疫赦免機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子［8］。當(dāng)上述維持毛囊免疫赦免的機(jī)制被破壞后，生長(zhǎng)期毛囊受到CD8+T 淋巴細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致斑禿或普禿的發(fā)生。

3.其他：Arita 等［9］提出過(guò)敏原誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)可能也參與普禿的發(fā)病機(jī)制，但具體機(jī)制未明。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者血清中25-羥維生素D水平降低，提示它可能也參與斑禿的發(fā)病過(guò)程，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究［10］。

二、JAK抑制劑與斑禿

JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 以及TYK2，除JAK3 主要表達(dá)在造血系統(tǒng)外，其他廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中。JAK的底物為信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），目前STAT 家族有7 個(gè)成員，包括白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）在內(nèi)的細(xì)胞因子利用JAK-STAT通路將信號(hào)從細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，從而參與自身免疫性和炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。JAK抑制劑的作用機(jī)制與斑禿發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)提示其可用于斑禿的治療。

1.作用機(jī)制：CD8+NKG2D+T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN-γ 在斑禿的發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。IFN-γ 結(jié)合毛囊上皮細(xì)胞上的相應(yīng)受體，誘導(dǎo)JAK1、JAK2 介導(dǎo)的STAT1 磷酸化，引起IL-15表達(dá)增加；而IL-15亦能活化CD8+T細(xì)胞上的受體，誘導(dǎo)JAK1、JAK3介導(dǎo)的STAT5磷酸化，促進(jìn)IFN-γ表達(dá)，形成正反饋循環(huán)［11］。IFN-γ等促炎因子的累積刺激MHC-Ⅰ類分子異位表達(dá)，毛囊上皮細(xì)胞的自身抗原被T 細(xì)胞識(shí)別并受到攻擊，從而導(dǎo)致毛發(fā)脫落。

JAK家族酪氨酸蛋白激酶是IFN-γ受體的下游效應(yīng)器，所以JAK抑制劑可以清除IFN信號(hào)，從而起到阻止斑禿進(jìn)展的作用。另外，Harel等［12］研究表明，JAK-STAT信號(hào)通路抑制劑還可能通過(guò)刺激毛囊干細(xì)胞活化和增殖來(lái)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。

2.臨床療效：JAK抑制劑有托法替尼、魯索替尼和巴瑞克替尼等。托法替尼主要抑制JAK3，對(duì)JAK1和JAK2也有一定的抑制作用。2012年，托法替尼獲得美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于治療甲氨蝶呤不耐受或反應(yīng)不佳的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。魯索替尼主要抑制JAK1 和JAK2，是第一個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的專門治療骨髓纖維化的藥物。巴瑞克替尼可用于治療中重度RA。但是，目前JAK抑制劑目前還未獲得FDA批準(zhǔn)用于治療斑禿。

近年來(lái)，托法替尼和巴瑞克替尼治療斑禿的臨床報(bào)道中只有口服制劑，而魯索替尼包括口服和外用兩種劑型。Craiglow 和 King［13］首次報(bào)道 1 例普禿和銀屑病患者口服托法替尼后毛發(fā)開(kāi)始生長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)8 個(gè)月治療后毛發(fā)幾乎完全長(zhǎng)出。Xing 等［14］報(bào)道 3 例中重度斑禿患者，在口服魯索替尼治療3～5 個(gè)月后毛發(fā)也幾乎完全長(zhǎng)出。隨后又有很多相關(guān)的臨床試驗(yàn)和病例報(bào)道發(fā)表。檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)2014年7月至2018年2月期間有關(guān)JAK 抑制劑治療斑禿、全禿和普禿的文獻(xiàn)共計(jì)20篇［11，13-31］，222例患者使用JAK抑制劑，其中203例口服托法替尼，16例口服魯索替尼，1例口服巴瑞克替尼，2例外用魯索替尼。采用口服治療的患者中，約半數(shù)中重度斑禿患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長(zhǎng)出，療效較明顯。部分患者在停藥后復(fù)發(fā)［19，21，24-25］，提示患者在毛發(fā)重新長(zhǎng)出后還需維持治療一定時(shí)間。Craiglow 等［15］外用魯索替尼霜?jiǎng)┲委熎斩d，發(fā)現(xiàn)12周后患者右側(cè)眉毛恢復(fù)正常，左側(cè)眉毛明顯再生。但Deeb和Beach［16］對(duì)1例具有4年斑禿病史的患者也采用外用魯索替尼治療3.5個(gè)月后，脫發(fā)情況未見(jiàn)改善。這種結(jié)果的偏差可能是由患者自身因素或與治療方案相關(guān)的外在因素造成。指甲改變是斑禿的常見(jiàn)特征，可表現(xiàn)為甲凹陷、砂紙甲、脆甲癥等，其中以甲凹陷最為常見(jiàn)，平均發(fā)病率約為30%，可導(dǎo)致較嚴(yán)重的外形損傷和功能喪失。研究表明，托法替尼不僅可以促進(jìn)普禿患者毛發(fā)生長(zhǎng)，還能有效治療指甲改變［32］。

3.不良反應(yīng)：多數(shù)患者在治療過(guò)程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。Craiglow 等［15］報(bào)道的患者在治療的第 4、8 和12 周白細(xì)胞計(jì)數(shù)略下降。Mrowietz 等［17］報(bào)道的年輕女性患者在治療第6周出現(xiàn)帶狀皰疹。其他報(bào)道中較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染，尤其是上呼吸道感染［18-21］。

目前JAK抑制劑治療RA已較成熟，故可從JAK抑制劑治療RA 的角度來(lái)預(yù)測(cè)其應(yīng)用于斑禿治療時(shí)可能發(fā)生的不良反應(yīng)。托法替尼治療RA常見(jiàn)的不良反應(yīng)有感染、總膽固醇升高、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少、轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐升高及貧血等［33］。2017年8月，巴瑞克替尼的產(chǎn)品特性概要修訂的內(nèi)容中加入一項(xiàng)新的內(nèi)容，即有報(bào)道稱使用巴瑞克替尼治療的RA 患者出現(xiàn)深靜脈血栓形成和肺栓塞。Scott 等［34］利用公開(kāi)數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，使用該藥物治療RA確實(shí)會(huì)有發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但是發(fā)生率較低，具體有待進(jìn)一步大規(guī)模的長(zhǎng)期觀察性研究證實(shí)。此外，托法替尼阻止IL-2和IL-15信號(hào)后會(huì)減少自然殺傷細(xì)胞的分化和活化，可能會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。Curtis等［35］發(fā)現(xiàn)，5 671例接受托法替尼治療的RA患者中，107人發(fā)生惡性腫瘤，其中最常見(jiàn)的腫瘤是肺癌，其次是乳腺癌、淋巴瘤和胃癌。

三、結(jié)語(yǔ)

針對(duì)常規(guī)治療方法無(wú)效的斑禿患者可以考慮使用JAK抑制劑。近3年來(lái)，采用口服JAK抑制劑治療的患者中，約半數(shù)中重度斑禿患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長(zhǎng)出，療效較為明顯。雖然目前研究表明JAK 抑制劑治療較嚴(yán)重的斑禿、全禿和普禿是一種較為安全有效的方法［19-20］，但是從JAK抑制劑治療RA過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)來(lái)看，在臨床試驗(yàn)期間還應(yīng)密切關(guān)注患者的肝功能、血肌酐、全血計(jì)數(shù)、血脂及電解質(zhì)等情況。此外，由于部分患者在停藥后可能會(huì)復(fù)發(fā)，所以治療持續(xù)時(shí)間、維持劑量等也有待進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突