鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期的研究進展*

彭 珂，劉光偉

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級碩士研究生，河南 鄭州 4500046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

肝硬化是在慢性肝病基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展，最終導(dǎo)致肝功能障礙性的疾病，主要原因為病毒性肝炎，其中以慢性乙型肝炎患病率最高，因患者體內(nèi)乙型肝炎病毒 (HBV)不斷復(fù)制和繼發(fā)性免疫損傷所致。研究表明：隨著慢性乙型肝炎進展為肝硬化的比例上升，肝癌的發(fā)生率及死亡率也不斷提升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算：2002年肝硬化死亡的患者中HBV相關(guān)肝硬化約占30%[1]；慢性乙型肝炎患者5年累計進展為肝硬化的發(fā)生率為8%～20%[2]。目前研究[3]表明：替諾福韋和恩替卡韋運用于乙型肝炎肝硬化代償期極為有效。秋水仙堿也可抑制肝細胞內(nèi)微血管形成，干擾膠原分泌，促進膠原降解，從而達到抗肝硬化的療效，但其副作用較大，臨床運用受限[4]。中醫(yī)藥在防治肝硬化方面作用較為突出。臨床研究[5]表明：鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝硬化具有一定療效。然而，關(guān)于鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期的論述尚不全面。筆者通過查閱相關(guān)文獻，與臨床學(xué)習(xí)相結(jié)合，對鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期的研究進展進行綜述，以期為后期研究提供理論借鑒。

1 理論研究

乙型肝炎肝硬化在中醫(yī)學(xué)方面并無對應(yīng)的相關(guān)定義，從廣義上來講，可歸為中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中的“肝著”“積聚”“肝痹”“癥瘕”“臌脹”等范疇。該病病因病機相當(dāng)復(fù)雜，各中醫(yī)流派及其醫(yī)學(xué)古籍對其相關(guān)疾病均進行了較為詳盡的診療經(jīng)驗記錄及理論探究闡述。葉放等[6]提出肝病是由邪氣反復(fù)克伐消灼而逐漸加重的過程，認為乙型肝炎肝硬化代償期形成的病機是濕、熱、瘀、毒。周仲瑛教授[7]創(chuàng)制“清化瘀毒兼以扶正”系列新藥治療慢性乙型肝炎，提出該病濕熱瘀毒、肝脾兩傷、邪實正虛的病理特點。楊倩等[8]通過總結(jié)姚希賢教授經(jīng)驗認為：該病是濕熱停滯日久、氣滯血瘀所致，病機為濕、熱、瘀、虛。筆者總結(jié)各家經(jīng)驗認為：該病可能的病因病機為機體感染濕、熱、瘀、毒等。有學(xué)者[9-11]認為：根據(jù)中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治理論，肝硬化的基本治法為清熱利濕、活血化瘀。鱉甲煎丸具有軟堅散結(jié)、活血清瘀等功效，切中肝硬化的中醫(yī)病因病機及治則。該方出自張仲景的《金匱要略》，由23味中藥組成。方中鱉甲為君藥，功效主要為軟堅散結(jié)、滋陰潛陽，用煅灶下灰入藥，更增祛積消癥、活血軟堅之效，且清酒煎煮，具有引藥入血分的作用[12]。大黃、桃仁、凌霄花、牡丹皮、赤硝活血祛瘀通滯；蜣螂、鼠婦、蜂窠、磨蟲消積破堅；厚樸、柴胡調(diào)暢氣機；干姜、桂枝溫中通陽；黃芩清熱疏肝，避免藥物溫?zé)嶂?，平調(diào)寒熱，消除痰濕；瞿麥、石韋通利小便，利水祛濕；半夏、烏扇(射干)、葶藶子同入肺經(jīng)，祛痰散結(jié)。以上諸藥共為臣藥，具有活血祛瘀、軟堅散結(jié)之效。人參、阿膠、白芍為佐藥，補氣養(yǎng)血，驅(qū)邪外出，兼以扶助正氣?？傊M甲煎丸具有清濕熱、祛邪毒、活血化瘀的功效。然而，目前對于鱉甲煎丸的文獻報道尚不足，其相關(guān)古文獻有待于進一步整理[13]。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 臨床基礎(chǔ)研究

鱉甲煎丸在慢性肝病的治療方面已有較為明確的臨床療效。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎丸可以減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，改善乙型肝炎肝硬化代償期患者的生理機能，治療后門脈內(nèi)徑寬度略有下降。通過臨床觀察和隨訪，針對臨床瞬時彈性成像(FibroScan)、門靜脈內(nèi)徑、血HBV-DNA定量及血清ALT、AST、ALB、Tbil等數(shù)據(jù)進行不同層面、 多角度的分析，進一步證實了鱉甲煎丸在現(xiàn)實世界運用中療效穩(wěn)定可靠。姚飛龍[16]對復(fù)合因素誘導(dǎo)的肝硬化模型大鼠進行的研究提示：鱉甲煎丸可以改善肝硬化代償期大鼠的精神狀態(tài)、飲食飲水等一般情況，降低血清ALT、AST、HA、PcⅢ的含量,有效減輕肝臟炎癥反應(yīng),保護肝細胞,達到抑制肝硬化形成的作用。王捷[17]研究發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎丸可以降低血清HA、LN、PC-Ⅲ、VI-C 等肝纖維化指標(biāo)，治療組患者治療后血清ALT、AST均恢復(fù)正常，表明鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期效果顯著。張利娟等[18]通過對比試驗研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)鱉甲煎丸治療后，患者血清總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平均較治療前改善(P<0.05，且患者 LSM下降程度較為明顯，表明鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化代償期的療效優(yōu)于單純恩替卡韋治療。李恒飛等[19]研究發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期能夠抑制HBV-DNA聚合酶，減少HBV復(fù)制量，緩解肝臟炎癥和纖維化，降低癌變率、并發(fā)癥發(fā)生率。

2.2 藥理學(xué)及作用機制研究

眾多學(xué)者對鱉甲煎丸防治乙型肝炎肝硬化代償期的作用機制進行了臨床資料收集及實驗研究。唐尹萍等[20]研究發(fā)現(xiàn)：伴隨著肝硬化的發(fā)生，Col Ⅳ、Col Ⅲ膠原的含量會有所升高；如果有藥物在機體內(nèi)的作用可減少 Col Ⅳ、Col Ⅲ膠原的含量，就可證明其可能具有抗肝纖維化作用。其進一步的實驗表明：鱉甲中的成分 Bj611、Bj612、Bj613 均能較好地降低 Col Ⅳ、Col Ⅲ膠原含量，說明鱉甲具有抗纖維化的作用。高建蓉[21]實驗研究發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎煮液具有維系其膜系穩(wěn)定性及保護肝細胞的作用，鱉甲煎煮液在維持肝細胞正常運行所需結(jié)構(gòu)的同時可提高肝細胞功能恢復(fù)速度，其作用機制可能是通過保護肝臟細胞及減弱脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)等來減輕甚至改善肝損傷、抑制肝硬化代償期的發(fā)生發(fā)展。胡春玲等[22]通過Annexin V-FITC/PI 檢測法研究肝星狀細胞(HSC)的凋亡現(xiàn)象，結(jié)果表明：鱉甲可合成多肽能夠引發(fā)肝星狀細胞的凋亡，削弱肝星狀細胞的增殖現(xiàn)象具有一定的抗肝硬化作用，這種抑制其增殖現(xiàn)象的作用對劑量具有一定的依賴性。李信梅等[23]觀察了中國藥典法鱉甲與餐用鱉甲對大鼠肝硬化的作用，研究結(jié)果表明：運用中國藥典相關(guān)方法制取的鱉甲對大鼠實驗性肝硬化抑制作用較明顯，早期運用可以達到預(yù)防肝硬化的形成和延緩肝硬化發(fā)展的作用。王咪娜等[24]在前期實驗研究的基礎(chǔ)上通過更深入的研究發(fā)現(xiàn)：鱉甲寡肽I-C-F-6對細胞因子含量的影響與肝硬化嚴重程度有密切關(guān)聯(lián)。孔菲菲[25]對鱉甲活性多肽抗纖維化進行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)活性多肽的分子量小于6 kD時，其不僅可以提高機體對HA的降解水平，還可能減弱機體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低肝硬化程度。體外實驗研究[26-28]發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎丸抗肝纖維化的分子層面機制可能與其能減少下游靶基因的表達及抑制 Wnt/β-catenin 信號通路的活化相關(guān)。筆者通過大量的基礎(chǔ)研究認為：鱉甲煎丸可以阻止乙型肝炎肝硬化代償期的進展，起到一定的治療作用。

3 臨床研究

鱉甲煎丸在臨床運用較為廣泛，可以緩解病情，改善癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生較少。陳治平[29]研究了24例乙型肝炎肝硬化患者的臨床治療方案及效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：鱉甲煎丸可以顯著減緩肝炎肝硬化進展，抗肝纖維化的功效明顯，對抑制乙型肝炎肝硬化代償期病情的進一步發(fā)展具有一定作用。何梅等[30]對30例乙型肝炎肝硬化代償期患者進行生化、抗病毒及抗肝纖維化治療，并觀察其臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)采用鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合治療時，肝硬化患者的血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)均有明顯改善，且治療期間患者無明顯不良反應(yīng)。梁賢棟等[31]對100例乙型肝炎肝硬化代償期患者的治療過程進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：恩替卡韋雖有抑制病毒的作用，但無法在短期內(nèi)對肝硬化改善產(chǎn)生明顯的效果，而鱉甲煎丸對此效果顯著；將兩種藥物聯(lián)合運用于治療過程，既能起到抗病毒、改善肝功能的作用，又能降低炎癥活動，改善微循環(huán)，有效治療肝硬化。吳玉葉[32]以50例乙型肝炎肝硬化代償期患者作為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：采用鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋的藥物治療方案時，患者的肝功能明顯改善，纖維化指標(biāo)顯著優(yōu)化。關(guān)華等[33]觀察了120例乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在恩替卡韋治療肝硬化代償期患者的基礎(chǔ)上加服鱉甲煎丸可降低患者肝硬化和肝損傷程度，且不會增加副作用。張義紅等[34]通過對115例慢性乙型肝炎肝硬化代償期患者進行治療及觀察發(fā)現(xiàn)：相較于單一治療方案，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋不僅能夠加快肝功能的恢復(fù)速率，還能提高機體細胞的相關(guān)免疫功能，使血清肝硬化指標(biāo)得到大幅改善。李愛民等[35]研究了86例乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床療效，結(jié)果表明：鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療可明顯改善患者肝臟功能，促進黃疸下降。

4 展 望

我國肝病醫(yī)護工作者長期致力于中西醫(yī)抗肝纖維化的研究，從各方面證實：在治療抗病毒的基礎(chǔ)上聯(lián)合鱉甲煎丸抗纖維化治療，不但可使肝纖維化完全可能逆轉(zhuǎn)，而且部分已形成乙型肝炎肝硬化代償期的患者也可逆轉(zhuǎn)[36]。鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化代償期的臨床及實驗研究較為廣泛，并取得相應(yīng)的成果，將實驗生化指標(biāo)與臨床癥狀觀察相結(jié)合，從一般生化指標(biāo)、病理學(xué)指標(biāo)到臨床癥狀的改善均說明鱉甲煎丸在治療乙型肝炎硬化代償期方面作用良好。然而，目前對鱉甲煎的研究尚存在一些不足之處:①鱉甲煎丸的臨床作用機制尚不完善，應(yīng)從單味藥物、整體組方藥物的細胞和分子水平探討其作用機制;②在臨床中鱉甲煎丸廣泛運用于肝硬化的治療，但肝硬化的中醫(yī)臨床證型較多，鱉甲煎丸抗纖維化、軟堅散結(jié)的作用對中醫(yī)各個臨床證型的治療效果及其具體的作用機制尚不明確，還需要進行深入地臨床及實驗研究，以闡明其作用機制。目前，從基因?qū)用鎸M甲煎丸抗乙型肝炎肝硬化的研究尚欠缺，還需進一步了解其基因位點及靶向作用點。