基于腸道菌群探討健脾益氣方藥治療免疫性血小板減少癥的作用機(jī)制*

郭亞瓊，高 萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，以皮膚黏膜出血點(diǎn)、女性月經(jīng)量過(guò)多、嚴(yán)重者內(nèi)臟或顱內(nèi)出血為主要臨床表現(xiàn)，部分患者僅有血小板減少而無(wú)出血表現(xiàn)，或伴有明顯乏力，是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病。本病分為急性型和慢性型：急性型患者多伴有嚴(yán)重出血傾向，但病程較短，呈自限性，極少數(shù)遷延為慢性病程；血小板波動(dòng)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月以上者，遷延為慢性難治性血小板減少癥[1]。西醫(yī)治療中，糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白為一線治療手段；二線治療包括重組人血小板生成素、白介素-11、艾曲波帕等促血小板生成藥物，抗CD20單克隆抗體、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素、達(dá)那唑等藥物，以及外科脾切除等手段。這些治療方法價(jià)格昂貴，副作用大，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)藥治療ITP顯示出了明顯優(yōu)勢(shì)。筆者從中醫(yī)健脾益氣改善腸道菌群方面來(lái)探討ITP發(fā)病與腸道菌群的關(guān)系及中醫(yī)治療，介紹如下。

1 ITP與免疫

血小板減少的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，部分患者尤其是兒童發(fā)病前多有前驅(qū)感染史如EB病毒、皰疹病毒、肺炎支原體等[2]，幽門(mén)螺桿菌等同樣被證實(shí)可引起血小板減少。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病毒、細(xì)菌等感染引起的細(xì)胞免疫功能下降及紊亂是血小板減少的重要誘因，此為免疫不耐受學(xué)說(shuō)，即患者自身抗體對(duì)自身血小板抗原不耐受，破壞血液中的血小板，同時(shí)免疫細(xì)胞對(duì)骨髓中的巨核細(xì)胞具有抑制作用，使血小板產(chǎn)生減少，從而使外周血中血小板數(shù)量下降，骨髓中巨核細(xì)胞成熟障礙，引發(fā)ITP，而前驅(qū)感染病史可使血小板抗原在交叉免疫的情況下刺激機(jī)體產(chǎn)生血小板抗體[3]。在此過(guò)程中，T細(xì)胞免疫發(fā)揮了重要的作用。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常包括細(xì)胞毒T細(xì)胞直接破壞血小板、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和功能異常等[4]。有研究[5]證實(shí)：ITP患者中的CD8+水平明顯增高，而CD8+T淋巴細(xì)胞具有直接破壞血小板的作用；CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平下降，低水平的CD4+會(huì)刺激B淋巴細(xì)胞大量增殖，產(chǎn)生血小板抗體，使大量血小板被破壞，導(dǎo)致外周血中血小板水平降低；經(jīng)治療有效的患者CD8+水平顯著下降，CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平顯著上升，表明治療后T細(xì)胞亞群的功能得到了改善，血小板破壞減少[6]。

2 腸道菌群與免疫

人體腸道內(nèi)寄居著約1 014個(gè)微生物[7]，多以細(xì)菌為主，還包括部分病毒、真菌、原蟲(chóng)等。腸道內(nèi)定植的細(xì)菌約1 000種，健康成年人以硬壁菌、擬桿菌、放線菌等為主[8]。腸道菌群雖主要位于腸道，但對(duì)人體生理功能及病變發(fā)展具有重要作用。目前已有研究[9]證實(shí)：腸道菌群與腫瘤、肥胖、糖尿病及多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。腸道是人體最大的免疫器官，腸道上皮細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞、腸系膜淋巴結(jié)等可促進(jìn)免疫系統(tǒng)的成熟分化，抵抗外來(lái)病原體的侵襲，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[10]。T淋巴細(xì)胞是腸道固有淋巴細(xì)胞中含量最豐富的免疫細(xì)胞，是人體免疫應(yīng)答的重要參與者。T淋巴細(xì)胞根據(jù)其免疫功能不同，可分為調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞(Treg)、輔助T淋巴細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(TC)等；根據(jù)其表型不同，可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。Th和Treg主要表達(dá)CD4+，TC主要表達(dá)CD8+。其中Treg具有維持免疫耐受的作用，腸道菌群如梭菌屬等又可促進(jìn)Treg的增殖分化[11]，菌群屬與T淋巴細(xì)胞在維持腸道免疫平衡中起重要作用。有學(xué)者[12]認(rèn)為：若Treg等自身免疫細(xì)胞與腸道菌群之間的免疫平衡被打破，則腸道菌群將受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，與此同時(shí)免疫細(xì)胞會(huì)錯(cuò)誤識(shí)別其他自身組織進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

3 健脾益氣治療ITP

ITP以出血為主要臨床表現(xiàn)，2004年全國(guó)第七屆中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)年會(huì)經(jīng)專家討論將該病中醫(yī)學(xué)病名定為“紫癜病”[13]，將其歸為中醫(yī)學(xué)“血證”范疇。張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中對(duì)多種出血疾病進(jìn)行了總結(jié)，并創(chuàng)立了瀉心湯、黃土湯等止血方劑，沿用至今。唐榮川的《血證論》是第一部血證專書(shū)。ITP主要病變部位在脾、腎；在病變過(guò)程中，以虛為本，熱、瘀為標(biāo)。在慢性難治性ITP中，虛證的表現(xiàn)更為突出，這其中又以脾虛為著。脾的主要生理機(jī)能是主運(yùn)化，統(tǒng)攝血液。脾將飲食水谷運(yùn)化為水谷精微，并由脾氣的轉(zhuǎn)輸作用布散周身。脾主統(tǒng)血，是指脾氣可統(tǒng)攝血液在脈中運(yùn)行而不溢出脈外。脾運(yùn)健旺，氣化生有源，自然能攝血。脾氣虛、脾陽(yáng)虛或濕熱中阻等影響脾的運(yùn)化功能，導(dǎo)致生化乏源，氣虛不能統(tǒng)攝血液，血不循經(jīng)，則出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑及鼻衄、齒衄。小兒ITP患者“肝常有余，脾常不足”，日常調(diào)攝喂養(yǎng)失宜更易傷脾，因此，脾在血證的病變過(guò)程中具有重要意義。麻柔教授認(rèn)為：慢性和難治性血小板減少患者其臨床表現(xiàn)以“氣傷”為主，脾氣虛弱為基本病機(jī)，瘀阻脈絡(luò)、血溢脈外為標(biāo)，治療應(yīng)以益氣健脾、補(bǔ)腎、調(diào)陰陽(yáng)為主，方用桂枝湯和四君子湯加減[14]。劉慶[15]采用自擬健脾益氣攝血配方顆粒治療ITP，結(jié)果顯示：治療后，患者血小板明顯上升，中醫(yī)證候總積分和單項(xiàng)癥狀顯著改善。馬經(jīng)瓊[16]采用健脾益氣方(薏苡仁、太子參、黃芪、砂仁、白術(shù)等)治療ITP患者，結(jié)果表明：中藥治療組血小板上升明顯，CD4+明顯上升，CD8+明顯下降，且CD4+/CD8+明顯優(yōu)于激素治療組，表明健脾益氣可改善患者免疫不平衡，提升血小板數(shù)量。

4 健脾益氣改善腸道菌群

脾虛證是ITP患者常見(jiàn)的臨床證候，通過(guò)健脾益氣可改善患者癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明：健脾益氣方藥如四君子湯可改善腸道菌群失調(diào)動(dòng)物模型的優(yōu)勢(shì)菌種數(shù)量，使菌群趨于平衡。ITP患者同樣存在腸道菌群失衡導(dǎo)致免疫功能紊亂的表現(xiàn)，因此，筆者認(rèn)為：健脾益氣方劑之所以能夠提升ITP患者的血小板數(shù)量，改善T細(xì)胞亞群的功能，與其調(diào)理腸道菌群的作用有密切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：脾屬土，轉(zhuǎn)輸運(yùn)化水谷為精微物質(zhì)，濡養(yǎng)五臟六腑，是為“中央土以灌四傍”；脾氣健旺，人體可抵御外來(lái)邪氣侵襲。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：腸道菌群不但是消化吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的最重要的場(chǎng)所，而且對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有重要影響。由此可見(jiàn)，脾的功能與腸道菌群具有一定的相似之處。若腸道菌群維持平衡穩(wěn)定，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收良好，則免疫功能正常，是為脾氣旺的表現(xiàn)；腸道菌群失衡，厭氧菌數(shù)量顯著減少，需氧菌數(shù)量上升，則出現(xiàn)消化不良、腹脹腹瀉等中醫(yī)脾虛的癥狀[18]。參苓白術(shù)散是常用的健脾化濕方劑。有學(xué)者[19]將參苓白術(shù)散湯劑用于脾虛型小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌數(shù)量顯著增多，腸球菌、腸桿菌數(shù)量減少。四君子湯是健脾益氣的代表方，現(xiàn)代藥理研究[20-21]表明其可調(diào)節(jié)免疫功能，其中發(fā)揮主要作用的是四君子湯復(fù)方多糖，可修復(fù)腸道免疫。熊莉娜等[22]對(duì)比加味四君子湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療與單純西藥治療腹瀉的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合用藥組患者的臨床癥狀明顯改善，且停藥后癥狀不易反復(fù)。對(duì)于單味藥而言，鄢偉倫等[23]觀察白術(shù)對(duì)小鼠腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高劑量的白術(shù)能夠促進(jìn)小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量的繁殖，抑制腸桿菌數(shù)量，改善腸道菌群狀況。曹俊敏等[24]對(duì)茯苓、白術(shù)等單味中藥進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：這些中藥均可促進(jìn)腸道正常菌群生長(zhǎng)，提高雙歧桿菌的黏附性。

5 小 結(jié)

健脾益氣中藥可改善腸道菌群狀況，通過(guò)提升腸道有益菌繁殖調(diào)整菌群平衡，進(jìn)而調(diào)整患者免疫功能，維持免疫平衡。ITP患者血小板減少是由免疫不平衡導(dǎo)致免疫細(xì)胞破壞自身血小板所致，而健脾益氣中藥可改善ITP患者血小板數(shù)量，其原因可能是通過(guò)調(diào)整腸道菌群改善免疫不平衡而起到作用。由于目前直接研究ITP患者腸道菌群的文獻(xiàn)較少，未來(lái)將考慮從腸道菌群方面進(jìn)行中醫(yī)藥治療ITP的機(jī)制研究，為ITP的治療提供新的思路和方法。