影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測化療藥物致心肌損害研究進(jìn)展

張安南，張衛(wèi)方

(北京大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100191)

多種化療藥物及靶向藥物可對心臟產(chǎn)生毒性作用，如蒽環(huán)類藥物引起鈣超載、自由基生成、腎上腺素能受體改變等，造成心肌不可逆性損害；酪氨酸酶抑制劑可致心臟可逆性損害等，最終導(dǎo)致心肌功能障礙或心力衰竭。化療藥物心肌損害與藥物劑量相關(guān)，但亦有關(guān)于低劑量化療藥物致充血性心力衰竭的報道[1]，故早期監(jiān)測和發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害意義重大。本研究對超聲心動圖、MRI及核醫(yī)學(xué)等多種影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于監(jiān)測化療藥物致心肌損害的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲心動圖

超聲心動圖是目前評估化療后心肌損害最常用的影像學(xué)檢查方法，能夠定量反映心室整體功能、監(jiān)測左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)改變、動態(tài)評估心功能變化，但傳統(tǒng)超聲心動圖對觀察心肌功能細(xì)微變化價值有限，敏感度較低，且早期心臟損害時LVEF可能正常。隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，近年來超聲心動圖心肌應(yīng)變成像相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速，逐漸用于早期評價心功能損害。

心肌應(yīng)變反映心臟收縮和舒張時心肌形態(tài)或長度變化，常用心肌長度、厚度變化值占心肌初長度或厚度的百分?jǐn)?shù)表示。組織多普勒成像(tissue Doppler imaging， TDI)或斑點追蹤(speckle tracking， ST)技術(shù)可檢測心肌應(yīng)變。TDI可濾掉高頻低能的血流信號，保留低頻高能的室壁運(yùn)動信號，精確顯示局部室壁運(yùn)動情況；TDI在評價左心室收縮功能細(xì)微變化方面較射血分?jǐn)?shù)更加敏感。但TDI有明顯的角度依賴性，只能測量沿超聲束方向的心肌變形與速度，當(dāng)夾角>20°時，心肌應(yīng)變會被明顯低估。此外，TDI只能發(fā)現(xiàn)心肌在一維方向上的形變。與TDI不同，2D應(yīng)變超聲心動圖(2D strain echocardiography, 2D-SE)通過2D超聲圖像的斑點跟蹤自然聲學(xué)標(biāo)記分析運(yùn)動。每個斑點的幾何轉(zhuǎn)變代表局部組織的運(yùn)動。2D-SE克服了TDI的角度依賴性，可彌補(bǔ)TDI的不足。

有學(xué)者[2]利用超聲心動圖監(jiān)測早期心肌損害，結(jié)果顯示患者左、右心室心肌工作指數(shù)(myocardial performance index， MPI)均明顯增大；TDI顯示左、右心室舒張晚期室壁運(yùn)動峰值速度明顯增高，左心室舒張早期組織運(yùn)動峰值速度、舒張晚期組織運(yùn)動峰值速度明顯降低，對評估心臟功能早期改變有一定參考價值。通過對心臟整體評價，2D-SE可早期發(fā)現(xiàn)多種化療藥物治療后患者出現(xiàn)的心室縱向、周向及橫向應(yīng)變降低及收縮或舒張早期應(yīng)變率下降，通過分析應(yīng)變改變可預(yù)測患者出現(xiàn)心肌損害、LVEF降低的可能性。

隨著超聲成像技術(shù)的發(fā)展，實時3D超聲心動圖技術(shù)的出現(xiàn)克服了2D超聲心動圖的不足，可在同一心動周期顯示左心室各節(jié)段應(yīng)變，在評價左心室收縮運(yùn)動不同步方面有著無法比擬的優(yōu)勢，對早期發(fā)現(xiàn)化療后心肌損害具有重要價值[3]。

2 心臟MRI

心臟MRI時間和空間分辨率高；掃描視野大，可獲得心臟各個方位及不同角度的斜斷面圖像；具有良好的3D成像能力；目前已成為無創(chuàng)評價心臟結(jié)構(gòu)和功能的標(biāo)準(zhǔn)檢查項目之一。心臟MRI通過準(zhǔn)確評估左心室容積、LVEF和心室質(zhì)量，從而監(jiān)測心臟功能的早期變化[4]。一項對22例惡性腫瘤患者的研究[5]結(jié)果表明，T1快速自旋回波增強(qiáng)掃描顯示受損心肌明顯強(qiáng)化，并與化療第1個月內(nèi)LVEF明顯減低相關(guān)。心肌組織水腫曾被認(rèn)為是各種疾病所致心肌急性損害的標(biāo)志。T2WI可有效識別心肌水腫，且心臟MRI顯示心肌水腫時心肌質(zhì)量顯著增加。1項對28例接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的研究[6]表明，急性心肌水腫患者化療后1年內(nèi)LVEF減低。與超聲心動圖類似，心臟MR心肌應(yīng)變成像可準(zhǔn)確顯示心肌特定部位的室壁運(yùn)動情況。10例淋巴瘤患者使用蒽環(huán)類藥物治療3個月后，全心周向應(yīng)變與化療前相比明顯減低，全心縱向應(yīng)變未見明顯變化[7]。心臟MRI對化療后心臟晚期功能減低的監(jiān)測也具有重要作用，可早期發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害后遺癥，如左心室功能不全、左心室質(zhì)量指數(shù)減低及右心室功能障礙等[8-10]。

3 核素門控心血池顯像

平面門控心血池顯像又稱多門電路采集(multiple gated acquisition， MUGA),是利用放射性核素標(biāo)記紅細(xì)胞進(jìn)行心功能評估的顯像技術(shù)。MUGA采用門控采集方式獲得心動周期各個階段心室收縮及舒張的一系列圖像，通過勾畫ROI，重復(fù)測定左右心室容積及射血分?jǐn)?shù)。MUGA不受心臟形態(tài)的影響，具有準(zhǔn)確度高、可操控性好、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點[11]。Nousiainen等[12]研究表明，MUGA對預(yù)測阿霉素化療后腫瘤患者發(fā)生慢性心力衰竭的靈敏度達(dá)90.00%，特異度為72.00%。

由于平面顯像固有的缺陷，MUGA存在軟組織衰減、放射性暴露等缺點，在一定程度上影響其應(yīng)用。近年來，隨著SPECT/CT的廣泛應(yīng)用，99mTc標(biāo)記紅細(xì)胞門控斷層心血池顯像應(yīng)用于臨床，其通過采集3D影像數(shù)據(jù)，重建不同軸向上的斷層圖像，克服了平面成像前后圖像重疊及軟組織衰減的影響，使靈敏度和空間分辨率提升，在測定心室容積與射血分?jǐn)?shù)的同時還可監(jiān)測各室壁運(yùn)動情況，與平面心血池顯像相比，具有相似的準(zhǔn)確度和更高的可重復(fù)性，可在降低輻射劑量的同時進(jìn)行快速成像[13]。然而，Hacker等[14]研究表明，與平面心血池顯像及超聲心動圖相比，門控心血池顯像有低估LVEF的可能，有待加大樣本進(jìn)一步研究。

4 分子成像

在分子水平觀察化療后心肌細(xì)胞表面受體甚至代謝等各種變化，對早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防化療后心肌損害甚至選擇治療方案均具有重要指導(dǎo)作用。

4.1 核素心肌交感神經(jīng)受體顯像123I標(biāo)記的間位碘代芐胍(metaiodobenzylguanidine， MIBG)成像對于早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)霉素所致心肌損害及識別心肌毒性高風(fēng)險患者具有較好應(yīng)用前景。

心臟交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)。123I標(biāo)記的MIBG是NE的類似物，可與心臟交感神經(jīng)突觸后腎上腺素受體結(jié)合。123I-MIBG心臟神經(jīng)受體顯像能夠反映心臟神經(jīng)功能的完整性、神經(jīng)元的分泌功能與活性?；熕滦募p害可提高心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，以保存臟器的血流灌注。這種效應(yīng)在心臟損害早期具有一定益處，但從長遠(yuǎn)看是有害的[15]。123I-MIBG注射后通常進(jìn)行早期(15 min)和晚期(4 h)顯像，以確定心臟與縱隔比(heart to mediastinal ratio， H/M)和沖洗速率(washout rate， WR)。心臟損害導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)NE增加、突觸前神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)減少及神經(jīng)遞質(zhì)再攝取減少，心臟對123I-MIBG洗脫速率增加[16]。早期H/M和晚期H/M以及WR對預(yù)測心臟事件的發(fā)生及其預(yù)后具有重要意義，其對監(jiān)測化療藥物誘導(dǎo)心臟毒性損害方面具有潛在價值[15,17]。

4.2 心肌人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)顯像 蒽環(huán)類藥物可增加癌癥患者心肌細(xì)胞HER-2表達(dá)。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗可導(dǎo)致心肌損害增加，原因可能為曲妥珠單抗抑制心臟HER-2受體活性，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡通路，并加劇蒽環(huán)類藥物所致氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，核素標(biāo)記的曲妥珠單抗可用于評價化療后患者心肌細(xì)胞HER-2水平，并預(yù)測心肌損害風(fēng)險。

Behr等[18]對20例接受蒽環(huán)類藥物治療并擬使用曲妥珠單抗二線治療的癌癥患者進(jìn)行111In標(biāo)記的曲妥珠單抗(111In-trastuzumab，111In-Tz)顯像，其中7例111In-Tz顯像陽性患者隨訪期間發(fā)展為心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)，而13例顯像陰性患者無不良心臟事件發(fā)生，提示曲妥珠單抗治療前111In-Tz顯像有助于預(yù)測心肌損害。

4.3 心肌脂肪酸代謝顯像 紫杉醇可損害心肌細(xì)胞內(nèi)微管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)的游離脂肪酸無法儲存在脂質(zhì)體，線粒體利用游離脂肪酸進(jìn)行β氧化的能力下降。123I標(biāo)記的游離脂肪酸類似物能夠迅速被心肌細(xì)胞攝取，參與心肌的脂肪酸代謝過程，從而可用于心肌脂肪酸代謝顯像。Saito等[19]利用123I標(biāo)記的甲基對碘苯代十五烷酸[123I-15-(p-iodophenyl)-3-(R,S)-methylpentadecanoic acid，123I-BMIPP]對25例接受紫杉醇治療的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示化療后心肌的123I-BMIPP攝取指數(shù)明顯降低，6例出現(xiàn)心功能不全者均表現(xiàn)為123I-BMIPP攝取顯著減少。

4.4 心肌葡萄糖代謝成像 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(neuregulin, NRG)與酪氨酸激酶受體(v-erb-b avian erythroblastic leukenmia viral oncogene homolog，ErbB)結(jié)合后形成的NRG-ErbB信號傳導(dǎo)通路在心肌正常發(fā)育和外部損害啟動保護(hù)機(jī)制方面發(fā)揮著重要作用[20]?；熕幬飳?dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體損傷，NRG-ErbB活化，心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取及利用增加[21]?；熕幬镏滦募〖?xì)胞葡萄糖攝取增加。Gorla等[22]報道1例淋巴瘤患者化療后出現(xiàn)嚴(yán)重心臟并發(fā)癥，其左心室心肌18F-FDG攝取明顯增高。Borde等[21]觀察18例惡性腫瘤患者的心肌標(biāo)準(zhǔn)攝取(standard uptake values， SUV)值，發(fā)現(xiàn)8例化療后心肌細(xì)胞18F-FDG攝取明顯增高。Bauckneht等[23]將15只無胸腺小鼠分為3組，對照組注射生理鹽水(n=5)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n=5)和高劑量組(n=5)分別注射5、7.5 mg/kg體質(zhì)量阿霉素，左心室葡萄糖代謝率(metabolic rate of glucose， MRGlu)結(jié)果顯示，高劑量組>標(biāo)準(zhǔn)劑量組>對照組；該團(tuán)隊觀察69例霍奇金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)多柔比星致左心室MRGlu增高，并與化療藥物劑量呈正比，提示低基線18F-FDG攝取值患者化療后更易出現(xiàn)心肌損害[23]。目前18F-FDG心肌代謝成像用于監(jiān)測化療后心肌功能目前尚處于研究階段，還需大樣本前瞻性研究。

總之，影像學(xué)檢查可早期監(jiān)測并發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害。分子影像學(xué)技術(shù)對早期評價化療后心肌損害和預(yù)后判斷將發(fā)揮越來越重要的作用。