當(dāng)歸芍藥散的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

劉敏，任存霞

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》婦人妊娠病脈證并治第二十：“婦人懷妊，腹中痛，當(dāng)歸芍藥散主之”，主治肝脾失調(diào)、氣郁血滯濕阻導(dǎo)致的妊娠腹痛。原方由當(dāng)歸、芍藥、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉6味藥組成。方中重用芍藥以緩急止痛、柔肝養(yǎng)血，當(dāng)歸助芍藥養(yǎng)血行血，川芎行血、去滯開(kāi)郁，三藥皆可調(diào)肝；茯苓、白術(shù)除濕健脾、固胎，大量澤瀉滲利濕濁，三藥共以健脾。全方調(diào)肝養(yǎng)血，健脾利濕，體現(xiàn)了血水同治、肝脾共調(diào)之特點(diǎn)。

當(dāng)歸芍藥散“調(diào)和肝脾、血水同治”的組方特點(diǎn)，與婦科疾病及臨床疑難雜癥“肝脾不調(diào)、濕阻血瘀”的病機(jī)特點(diǎn)相一致。其臨床應(yīng)用發(fā)展到今天，治療范圍相當(dāng)廣泛，除了“婦人腹中諸疾痛”以外，還被廣泛應(yīng)用于包括消化、心血管、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病，療效顯著。實(shí)驗(yàn)研究是探尋中藥復(fù)方內(nèi)在作用機(jī)理的有效途徑，理論指導(dǎo)實(shí)踐，實(shí)踐反饋理論，通過(guò)反復(fù)的相互驗(yàn)證過(guò)程，當(dāng)歸芍藥散的臨床療效得到了進(jìn)一步的認(rèn)可及拓展。本文對(duì)近十年當(dāng)歸芍藥散的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 痛經(jīng)與慢性盆腔炎

痛經(jīng)與慢性盆腔炎是當(dāng)歸芍藥散在婦科臨床應(yīng)用涉及較多的[1-2]。研究報(bào)道，當(dāng)歸芍藥散治療痛經(jīng)的機(jī)理主要體現(xiàn)在抑制子宮收縮、調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)、改善子宮供血、促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖等方面。對(duì)于慢性盆腔炎的治療則主要通過(guò)其抗炎、抗粘連、調(diào)節(jié)免疫的作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

1.1 抑制子宮收縮

當(dāng)歸芍藥散可以提高正常大鼠子宮收縮的平均肌張力，對(duì)于縮宮素誘導(dǎo)的大鼠子宮收縮則具有明顯的抑制作用[3]。主要影響大鼠子宮的收縮頻率、幅度、平均肌張力及活動(dòng)度等。當(dāng)歸芍藥散提取活性部位DSS-A-N-30可以通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放來(lái)松弛離體子宮平滑肌[4]。當(dāng)歸芍藥散50%乙醇提取物對(duì)小鼠離體子宮平滑肌收縮具有顯著的抑制活性[5]。

1.2 調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)

當(dāng)歸芍藥散能顯著降低大鼠子宮前列腺素F2α(PGF2α)含量及下丘腦、血漿和子宮中精氨酸加壓素(AVP)含量[6]。當(dāng)歸芍藥散可以有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥型痛經(jīng)患者血清PGE2、PGF2α濃度[7]，有效緩解疼痛。

1.3 改善供血

當(dāng)歸芍藥散可以升高子宮組織中一氧化氮(NO)含量并降低內(nèi)皮素(ET)含量，從而抑制大鼠子宮過(guò)度收縮，增加子宮供血、供氧，改善缺血狀態(tài)[3]。

1.4 促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖

當(dāng)歸芍藥散可以促進(jìn)離體培養(yǎng)的大鼠卵巢顆粒細(xì)胞增殖[8]，從而提高卵巢雌激素水平，可能與治療痛經(jīng)相關(guān)。

1.5 抗炎及抗粘連

當(dāng)歸芍藥散高、中劑量組可以顯著升高慢性盆腔炎模型大鼠血清白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素10(IL-10)含量，降低大鼠子宮組織IL-1及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)，從而糾正抗炎因子與致炎因子的失衡[9]以抑制炎癥反應(yīng)。當(dāng)歸芍藥散中、高劑量組可以減少模型大鼠細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的陽(yáng)性表達(dá)，起到有效的抗粘連作用[10]。當(dāng)歸芍藥散優(yōu)化方可以降低實(shí)驗(yàn)組大鼠血清IL-6、IL-8含量，升高IL-10及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)含量，進(jìn)而改善機(jī)體病理?yè)p傷，減少炎癥與粘連的發(fā)生[11]。

1.6 調(diào)節(jié)免疫

當(dāng)歸芍藥散高、中劑量組能升高Th/Tc、CD4/CD8比值，使T淋巴細(xì)胞亞群恢復(fù)平衡，讓機(jī)體免疫功能趨于正常[9]。當(dāng)歸芍藥散中、高劑量組可以通過(guò)升高慢性盆腔炎模型大鼠血清分泌型免疫球蛋白A(SIg-A)濃度來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的免疫和抗感染能力[10]。

2 肝硬化腹水

當(dāng)歸芍藥散治療肝硬化腹水臨床上效果顯著，對(duì)其內(nèi)在機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也趨向成熟，主要通過(guò)改善門(mén)靜脈循環(huán)障礙、促進(jìn)腹水排泄、糾正電解質(zhì)紊亂等方面來(lái)減輕腹水癥狀。

當(dāng)歸芍藥散含藥血清可以抑制RhoA/ROCK通路、增高內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)來(lái)抑制肝星狀細(xì)胞收縮，從而減速肝硬化高壓的形成[12]。當(dāng)歸芍藥散能上調(diào)肝硬化腹水模型大鼠腎臟水通道蛋白2(AQP2)的表達(dá)，發(fā)揮利水作用來(lái)減輕腹水[13]。當(dāng)歸芍藥散及其拆方可以糾正肝硬化腹水大鼠電解質(zhì)紊亂，其機(jī)制與升高血清中K+、Na+、Cl離子水平，降低尿中K+、Na+含量相關(guān)[14]。當(dāng)歸芍藥散各給藥組可以降低大鼠血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ減少能降低腎臟對(duì)水的重吸收[15]，減輕水鈉潴留，最終起到消除腹水的目的。

3 高脂血癥

當(dāng)歸芍藥散主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、清除自由基等機(jī)制起到改善血脂作用，對(duì)防治心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病具有優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)歸芍藥散各給藥組能明顯減少高血脂癥模型大鼠血清丙二醇含量，增加NO含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)活性，降低紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，升高紅細(xì)胞變形指數(shù)，其調(diào)節(jié)血脂作用可能通過(guò)增強(qiáng)抗氧化、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生，與改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)[16]。當(dāng)歸芍藥散可顯著降低血脂異常大鼠血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及載脂蛋白(Apo)B100水平,升高血清高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、HDL2-C及ApoAI水平。當(dāng)歸芍藥散可升高血清NO、NOS水平,降低肝組織丙二醛(MDA)含量及血清瘦素(Leptin)水平[17]，以此來(lái)產(chǎn)生調(diào)節(jié)血脂的作用。

4 乳腺增生

當(dāng)歸芍藥散能通過(guò)抑制細(xì)胞異常增殖、改善血流動(dòng)力學(xué)等機(jī)制對(duì)乳腺組織異常增生起到改善作用。

王蘋(píng)等[18-21]研究發(fā)現(xiàn)加味當(dāng)歸芍藥散可有效抑制大鼠乳腺組織Bcl-2、P53基因表達(dá)并促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的凋亡，能抑制模型大鼠乳腺組織細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)陽(yáng)性表達(dá)，調(diào)控MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞異常增殖；當(dāng)歸芍藥散加味能糾正血液高黏、高凝、高聚異常血液流變狀態(tài)，改善乳腺組織增生的病理狀態(tài)。當(dāng)歸芍藥散加味方可減輕大鼠乳腺增生、腫大狀態(tài)，減輕局部乳腺組織水腫，可促進(jìn)乳腺增生上皮細(xì)胞let-7基因表達(dá)、抑制p-ERK蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖、分化[22]。

5 黃褐斑

當(dāng)歸芍藥散抑制黃褐斑可能通過(guò)提高機(jī)體抗氧化能力、抑制黑素生成、調(diào)節(jié)雌激素水平等機(jī)理來(lái)實(shí)現(xiàn)。

當(dāng)歸芍藥散提取液對(duì)紫外線照射引起的小鼠黃褐斑模型具有保護(hù)和治療作用[23-24]，其機(jī)制可能通過(guò)降低皮膚組織及血液中SOD活性、升高M(jìn)DA含量、修復(fù)受損組織來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合左旋維生素C可以調(diào)節(jié)血清α-黑色素刺激素及雌二醇水平[25]，改善黃褐斑患者臨床癥狀。加味當(dāng)歸芍藥散可以通過(guò)抑制組蛋白乙?；窹300/血清環(huán)加氧酶-2(p300HATCOX-2)通路來(lái)上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的表達(dá)水平來(lái)抑制黃褐斑的形成[26]。

6 阿爾茲海默病

當(dāng)歸芍藥散可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)起到神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)阿爾茲海默病的拮抗作用。

研究表明，當(dāng)歸芍藥散可以升高快速老化模型小鼠海馬中IL-4和γ干擾素(IFN-γ)水平，其調(diào)節(jié)癡呆小鼠異常的免疫反應(yīng)可能與改善小鼠認(rèn)知障礙相關(guān)[27]。加味當(dāng)歸芍藥散可以抑制大腦海馬炎癥因子IL-6、IL-1β及磷酸化MAPK信號(hào)分子的過(guò)度表達(dá)，抑制模型大鼠腦內(nèi)炎癥[28]。當(dāng)歸芍藥散中有效提取成分可以增強(qiáng)癡呆小鼠腦組織抗氧化能力，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[29]。當(dāng)歸芍藥散對(duì)東莨菪堿損傷動(dòng)物模型具有神經(jīng)保護(hù)作用，可降低模型小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶AchE活性、提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶ChAT活性，可能具有調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)作用[30]。

綜上所述，當(dāng)歸芍藥散的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了階段性的進(jìn)展，從一定程度上闡明了當(dāng)歸芍藥散多中心、多靶點(diǎn)治療疾病的機(jī)理[31]。相對(duì)于臨床報(bào)道，當(dāng)歸芍藥散的實(shí)驗(yàn)研究尚處于發(fā)展階段，主要集中在婦科疾病、消化系統(tǒng)-肝硬化腹水及心血管-高脂血癥等領(lǐng)域；所涉及的機(jī)制研究較為單一，尚未形成完整的體系；辨證施治是中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，當(dāng)歸芍藥散是“肝脾共調(diào)、血水同治”的經(jīng)典方劑，當(dāng)前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道大多沒(méi)有應(yīng)用其“血水同治”證候特點(diǎn)的病證結(jié)合動(dòng)物模型。故有必要在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，充分利用多學(xué)科交叉的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合當(dāng)代先進(jìn)研究方法，進(jìn)一步拓寬研究方向，詳盡闡明當(dāng)歸芍藥散多中心、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制。此外，完善病證結(jié)合動(dòng)物模型的制備和相關(guān)評(píng)價(jià)，對(duì)于揭示“血水同治”理論也具有重要意義。