PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在肺癌中的研究進展

張娣 黃架旗 張初峰 管燕 郭其森

肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因。據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肺癌發(fā)病率占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.6%，死亡率占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%，嚴重威脅著人民的健康[1]。近年來，隨著檢測技術和治療水平不斷提高，晚期肺癌的治療取得重要突破，已由傳統(tǒng)化療時代發(fā)展到精準分子靶向治療時代，繼而發(fā)展到免疫治療時代。目前，免疫治療成為研究的熱點，已經(jīng)成為晚期肺癌治療不可或缺的一部分，特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的應用取得令人鼓舞的成果。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肺癌治療中的研究進展作一系統(tǒng)性綜述。

1 腫瘤免疫治療

免疫系統(tǒng)能夠識別和清除新出現(xiàn)的“非已”成分，包括腫瘤細胞。發(fā)生基因突變的腫瘤細胞能否形成腫瘤取決于腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果[2]。腫瘤的免疫治療通過激發(fā)和增強機體的免疫功能或調(diào)節(jié)其免疫狀態(tài)以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的，其理論基礎是免疫監(jiān)視和免疫編輯。Chen等[3]認為從腫瘤細胞釋放抗原開始至免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞結(jié)束是一個循環(huán)過程，將其定義為癌癥-免疫周期，并分為七個步驟：腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原；處理和呈遞腫瘤抗原；啟動和激活T細胞；T細胞遷移至腫瘤部位；T細胞滲透至腫瘤部位；T細胞識別腫瘤細胞；T細胞殺死腫瘤細胞。這些在癌癥-免疫周期中發(fā)揮作用的眾多因素也為免疫治療提供了廣泛的潛在治療靶點，其中作用于PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑主要通過促進最后一個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑

PD-1是CD28超家族成員的免疫抑制分子。PD-1主要表達于激活的CD4+T細胞、CD8+T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞和活化的單核細胞，由T細胞受體或B細胞受體信號通路誘導，并在腫瘤壞死因子刺激下增強[4]。其主要配體為PD-L1、PD-L2。其中，PD-L1廣泛表達于T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等多個組織中，可在促炎性細胞因子激活下進一步上調(diào)[5]。在機體正常情況下，PD-1/PD-L1通路發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。當腫瘤細胞上高表達的PD-L1與T細胞上的受體PD-1結(jié)合時，可傳遞負性調(diào)控信號，誘導T細胞凋亡或?qū)е旅庖邿o能，使腫瘤細胞得以逃避機體的免疫監(jiān)控和殺傷。同時，PD-1/PD-L1通路激活還可改變T細胞分化，使效應T細胞（effector T cell, Teff）及記憶T細胞（memory T cells, Tm）分化受損，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Regulatory T cells, Treg）和衰竭T細胞（exhaustion T cells, Tex）分化上調(diào)，從而顯著地抑制T細胞免疫效應。當PD-1與PD-L1結(jié)合被阻斷時，負性調(diào)控信號亦被阻斷，T細胞可恢復其活性，重新獲得殺傷腫瘤細胞的能力[6]。

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑不同于傳統(tǒng)腫瘤治療手段，而是利用機體自身的免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。目前已在多種實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性疾病中彰顯出卓越的療效，其最大優(yōu)勢是產(chǎn)生持久應答、帶來長期生存[7-11]。在肺癌領域中，針對PD1/PD-L1靶點的藥物主要有5種，包括抗PD-1單抗（Nivolumab、Pembrolizumab）、抗PD-L1單抗（Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）。隨著對腫瘤免疫機制的認識不斷深入，PD-1/PD-L1抑制劑在挑戰(zhàn)與機遇中砥礪前行，多種免疫藥物的問世及大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新為肺癌的精準化治療帶來更多的選擇和希望。

3 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC中的應用

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%-85%，大約有30%-40%患者就診時已進入III期/IV期而失去手術機會。因此，在現(xiàn)有的治療方案基礎上進一步提高療效和延長生存期一直是肺癌治療前進的方向。

3.1 新輔助治療 超過三分之一的NSCLC患者在診斷時處于III期，對于這類患者需采用多模式治療方案。單獨手術切除或放療預后差；當累及N2淋巴結(jié)，常伴有微轉(zhuǎn)移病灶，與單純的新輔助化療相比，新輔助放化療不能提高生存率[12]。在過去的20年里，IIIa期NSCLC的治療一直處于平臺期。

II期NADIM研究嘗試用化療聯(lián)合免疫新輔助治療IIIa期可切除NSCLC。研究選擇組織學或細胞學證實IIIa期（N2、T4N0/N1）表皮生長因子受體/酪氨酸激酶受體（epidermal growth factor receptor/anaplastic lymphoma kinase, EGFR/ALK）陰性的NSCLC患者，行3周期新輔助治療（Nivolumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑），第3周或4周進行手術，于3周-8周后再進行輔助治療（Nivolumab），隨訪得到較好的臨床緩解率（完全緩解為10%，部分緩解為60%，穩(wěn)定為30%，未觀察到疾病進展），并觀察到了前所未有的高病理緩解率（主要病理緩解為95%)，這使新輔助化療聯(lián)合免疫成為IIIa期NSCLC具有前景的治療方法[13-16]。但是也存在一定的局限性，目前的結(jié)果僅限于對次要終點如客觀緩解率（objective response rate, ORR）和病理緩解率的初步分析，病理緩解能否轉(zhuǎn)化為生存獲益還有待于大樣本的臨床研究證實。

3.2 一線治療 根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，驅(qū)動基因突變陽性的晚期NSCLC，首選靶向治療；而驅(qū)動基因突變陰性的患者，選用含鉑類的雙藥治療方案±維持治療。盡管化療可延長患者的生存時間，但是單純化療療效達到瓶頸，ORR約15%-32%，中位總生存期（median overall survival,mOS）8.1個月-10.3個月。許多臨床試驗相繼展開，旨在評估PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC一線治療的臨床價值。

3.2.1 一線免疫單藥治療 CheckMate026研究旨在對比Nivolumab與含鉑化療一線治療PD-L1陽性（TPS≥1%）IV期或復發(fā)性NSCLC的療效。結(jié)果顯示，Nivolumab在PD-L1陽性（TPS≥5%）的患者中未能延長無進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）（PFS：4.2個月vs5.9個月，HR=1.15，95%CI:0.91-1.45，P=0.25；OS：14.4個月vs13.2個月，HR=1.02，95%CI: 0.80-1.30）[17,18]。但是，探索性分析發(fā)現(xiàn)Nivolumab在高腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）患者中改善了ORR（47%vs28%）和PFS（9.7個月vs5.8個月），這是首次在III期臨床研究中證實TMB對于免疫治療的預測價值[19]。

不同于Nivolumab，Pembrolizumab在晚期NSCLC一線治療中展示出臨床獲益。Ib期KEYNOTE001研究發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab在初治和經(jīng)治NSCLC患者中均觀察到抗腫瘤活性，安全性可控。對于PD-L1陽性（TPS≥50%）初治的NSCLC，ORR和24個月OS分別達到58%和61%[20,21]?；谝陨辖Y(jié)果，KEYNOTE024研究將其用于一線治療PD-L1（TPS≥50%）、EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC。結(jié)果證實，對比含鉑化療方案，Pembrolizumab將死亡風險降低了40%，明顯改善PFS（10.3個月vs6.0個月）和ORR（45%vs28%）。盡管化療組患者超過50%以上交叉接受Pembrolizumab治療，Pembrolizumab組的OS仍顯著改善（HR=0.60），且治療相關的不良事件（advent events, AEs)發(fā)生率明顯降低[22-24]。這使得Pembrolizumab于2016年獲批成為一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）、EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的新標準。對比發(fā)現(xiàn)，盡管試驗設計類似，KEYNOTE024研究和CheckMate026研究存在許多不同：在活檢組織上，KEYNOTE024選用未經(jīng)放療的新鮮組織，CheckMate026選用石蠟包埋腫瘤組織或隨機前6個月以內(nèi)未經(jīng)過系統(tǒng)性治療的存檔標本；在PD-L1檢測抗體及截斷值上，KEYNOTE024選用Dak022C3、PD-L1強陽性（TPS≥50%），CheckMate026選用28-8、PD-L1陽性（TPS≥1%）。這些都可能是導致兩項研究結(jié)果截然不同的重要原因。在KEYNOTE024基礎上，KEYNOTE042研究在PD-L1（TPS≥1%）人群中進一步探索。結(jié)果顯示，Pembrolizumab較化療顯著提高OS，PD-L1高表達者（TPS≥50%）療效更突出；盡管暴露時間更長，Pembrolizumab治療相關的AEs發(fā)生率更低，其安全譜與既往研究一致[23,25]。

BIRCH研究在一線治療晚期NSCLC的數(shù)據(jù)結(jié)果也顯示出Atezolizumab具有良好的療效及安全性[26]。此外，Avelumab單藥用于一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC的JAVELIN Lung 100試驗正在進行中。

3.2.2 一線免疫聯(lián)合化療 多項全球大型臨床試驗相繼展開免疫聯(lián)合方案治療晚期NSCLC有效性及安全性的探索，以期進一步擴大受益人群。主要聯(lián)合治療策略包括免疫聯(lián)合化療、免疫雙藥聯(lián)合、免疫聯(lián)合靶向治療、免疫聯(lián)合放療等。其中，免疫聯(lián)合化療已取得重大突破。臨床前數(shù)據(jù)表明，免疫治療和化療間可能存在協(xié)同作用。首先，化療有很多方面的免疫調(diào)節(jié)效應，包括降低免疫抑制性細胞的數(shù)量和活性；誘導免疫原性死亡；增加腫瘤抗原呈遞；激活和誘導樹突狀細胞成熟；增加效應T細胞功能。其次，化療能夠誘導腫瘤細胞PD-L1的表達。已有證據(jù)[27]證實，相比標準化療，一線使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療能提高晚期NSCLC患者的ORR和OS。

KEYNOTE021研究在未考慮PD-L1表達情況下，將Pembrolizumab與培美曲塞/卡鉑化療方案聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC。結(jié)果顯示，較單純化療組，聯(lián)合治療組ORR提高26%，PFS和OS顯著改善，同時還使疾病進展或死亡風險降低47%。這是目前為止免疫聯(lián)合化療隨訪時間最長的研究[28-30]。KEYNOTE189研究在其基礎上進行深入探索發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab顯著提高EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的ORR（47.6%vs18.9%）、PFS（8.8個月vs4.9個月）和OS（NRvs11.3個月）。不論PD-L1表達如何，均有獲益；PD-L1表達越高，獲益越大[31]。值得注意的是，Pembrolizumab聯(lián)合方案可輕微增加化療的AEs發(fā)生率，尤其是腎臟損害；但是生活質(zhì)量評分結(jié)果顯示，在AEs發(fā)生率較高的情況下聯(lián)合方案仍能獲得較高的生活質(zhì)量[32,33]。美國FDA已批準Pembrolizumab聯(lián)合化療用于PD-L1（TPS≥50%）的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療[34]。而KEYNOTE407研究彰顯了免疫聯(lián)合化療在晚期鱗狀NSCLC的療效。與單用化療相比，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇顯著延長OS及PFS（OS:HR=0.64, PFS: HR=0.56）。OS獲益見于不同的PD-L1表達亞組：TPS＜1%（HR=0.6）、TPS1-49%（HR=0.57）、TPS≥50%（HR=0.64）。在PD-L1高表達（TPS≥50%）亞組，PFS從4.2個月提高至8.0個月，進展風險降低了63%；次要終點ORR和持續(xù)緩解時間也顯著改善，絕大部分AEs發(fā)生率及嚴重程度相似[33,35]?；诖隧椦芯?，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇成為一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的新標準，且與PD-L1表達狀態(tài)無關。

IMpower131及IMpower132研究將Atezolizumab聯(lián)合化療方案分別用于鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC的一線治療[36]。IMpower131研究分為A組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇）、B組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）和C組（卡鉑/紫杉醇）三組進行對比，結(jié)果顯示在意向治療（intent to treat, ITT）人群中，B組對照C組的PFS獲益可見于所有PD-L1表達人群，在高表達人群中獲益更為顯著。這無疑為免疫治療在晚期鱗狀NSCLC的應用提供了更多的成功例證[37]。IMpower132研究則限定了EGFR/ALK陰性的IV期非鱗NSCLC患者，在Iヰ人群中，聯(lián)合組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑或順鉑/培美曲塞）中位無進展生存期（median progression free survial, mPFS）和mOS均較化療組有所提高（mPFS：7.6個月vs5.2個月，HR=0.60；OS：18.1個月vs13.6個月）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，ORR、mPFS在PD-L1高表達和陰性亞組差異有顯著統(tǒng)計學意義，而在低表達組差異并不顯著，一些研究學者考慮這一現(xiàn)象與檢測方法有關[38]。

免疫聯(lián)合化療不僅在療效指標上取勝，而且安全性可控可管理。這為免疫治療在更廣泛人群中的應用提供了可能，更進一步完善了晚期NSCLC個體化精準治療的藍圖。

3.3 二線治療 既往治療失敗的晚期NSCLC患者應用化療治療有效率僅為8%-9%左右，生存預后不理想。隨著對免疫治療的探索，目前已有多項臨床研究證實PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的臨床價值[39-41]。與二線標準化療方案多西他賽相比，免疫治療對于鱗狀NSCLC及非鱗狀NSCLC都有明顯的優(yōu)勢，并且一旦患者應用免疫治療有效，PFS能夠得到明顯的延長。

III期臨床試驗CheckMate017研究和CheckMate057研究將Nivolumab（3 mg/kg,q2w）與多西他賽（75 mg/kg,q3w）對比，分別用于治療晚期鱗狀及非鱗狀NSCLC患者。在CheckMate017研究中，對比多西他賽，Nivolumab治療鱗狀NSCLC的客觀緩解率ORR、mPFS和mOS均有所提高（ORR：20%vs9%；mPFS：2.3個月vs4.2個月，HR=0.62,95%CI：0.47-0.81；mOS：9.2個月vs6.0個月，HR=0.59，95%CI：0.44-0.79）[42]。在CheckMate057研究中，Nivolumab組ORR、mOS更優(yōu)（ORR：19%vs12%；mOS：12.2個月vs9.4個月，HR=0.73，95%CI：0.59-0.89）[43,44]。盡管mPFS無明顯差異（2.3個月vs4.2個月），1年PFS率卻顯著提高（19%vs8%）[45]。正是基于這兩項研究，美國FDA批準Nivolumab用于以鉑類為基礎化療方案的進展晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗狀及非鱗狀NSCLC的治療[43]。CheckMate078研究是第一個在東亞人群（主要是中國）顯示出PD-1/PDL1抑制劑二線治療晚期NSCLC具有顯著OS延長的多中心、隨機III期研究，入組標準限定EGFR和ALK陰性患者，將組織病理學亞型（鱗狀及非鱗狀NSCLC）及PD-L1表達狀況（TPS≥1%vs＜1%或不可評估）作為分層因素。數(shù)據(jù)顯示，鱗狀NSCLC患者更能從Nivolumab二線治療中獲益（ORR：16.6%vs4.2%，mOS：12.0個月vs9.6個月，HR=0.68，95%CI：0.52-0.90）；PD-L1低表達或不可評估的患者獲益不顯著[46]?？傮w而言，CheckMate078與CheckMate017/057研究結(jié)果相一致，首次證實了Nivolumab在亞洲人群中良好的療效和安全性。2018年6月中國藥品監(jiān)督管理批準Nivolumab應用于EGFR和ALK陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療。

KEYNOTE001研究和KEYNOTE010研究則將PD-L1陽性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者納入目標人群進行探索。Ib期KEYNOTE001研究應用Pembrolizumab（2 mg/kg,q3w或10 mg/kg,q2w）單藥治療取得長期生存獲益，且未觀察到治療引起累積免疫相關性毒性或遲發(fā)性3級-5級毒性[47-49]。II期/III期KEYNOTE010研究將既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者按1:1:1隨機分組，分別予以Pembrolizumab（2 mg/kg）、Pembrolizumab（10 mg/kg）或多西他賽（75 mg/kg）治療。結(jié)果顯示，應用Pembrolizumab治療PFS更優(yōu)（14.9個月vs17.3個月vs8.2個月），并確定了PD-L1陽性（TPS≥50%）者為最佳獲益人群[50-53]。2014年，Pembrolizumab成功獲批應用于PD-L1陽性（TPS≥50%）晚期NSCLC的二線治療。

抗PD-L1抗體Atezolizumab相對多西他賽在ORR、OS和PFS上也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。與抗PD-1抗體的作用機制不同，Atezolizumab除了阻斷PD-L1和PD-1的相互作用外，還可以激活被抑制的免疫細胞、清除腫瘤細胞。同時能抑制PD-L1和B7-1的相互作用，增強抗腫瘤免疫作用[54]。II期BIRCH研究分別納入142例初治和525例經(jīng)治晚期NSCLC患者。其中，在271例至少接受過一次含鉑方案治療的患者中，應用Atezolizumab治療的ORR、6個月生存率和6個月PFS率分別為17%、76%和29%，而且PD-L1表達越高療效越好[26]。POPLAR研究分別予以既往治療失敗的NSCLC患者Atezolizumab（1,200 mg/kg）或多西他賽（75 mg/m2）治療，對比發(fā)現(xiàn)Atezolizumab以2.9個月的mOS領先多西他賽（12.6個月vs9.2個月，HR=0.73，95%CI：0.53-0.99）[55,56]。III期OAK臨床試驗進一步證實了POPLAR研究。無論PD-L1表達狀態(tài)和組織學類型如何，Atezolizumab較多西他賽均有明顯生存獲益（OS：13.8個月vs9.6個月）[56]；進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達者獲益最佳。在安全性方面，AEs的發(fā)生率較低[57-59]。Atezolizumab于2016年成為第一個獲批用于接受含鉑化療治療期間或治療后病情進展以及接受靶向治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC的抗PD-L1單抗。

JAVELIN Lung 200研究將Avelumab與多西他賽進行了對比。初期分析發(fā)現(xiàn)，在PD-L1陽性（TPS≥1%）經(jīng)治晚期NSCLC患者中沒有達到主要研究終點，Avelumab對比多西他賽并沒有OS的改善（11.4個月vs10.3個月，HR=0.90）?？紤]后續(xù)免疫檢查點抑制劑的高度使用可能影響了研究中多西他賽組的OS，使其比預期的更長（8.1個月-9.6個月）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，Avelumab在較高的PD-L1表達（TPS≥50%和≥80%）的患者中，表現(xiàn)出更強的臨床活性（HR=0.6和HR=0.59）。此外，在鱗狀NSCLC人群中OS有更長的趨勢[60]。

總之，多種PD-1/PD-L1免疫檢測點抑制劑已成為二線治療NSCLC的新標準，為晚期肺癌患者提供了更多的治療選擇。遺憾的是，盡管免疫檢測點抑制劑的出現(xiàn)使得總體生存狀況得到一定程度改善，但是有效率仍只有20%左右，明顯低于一線治療的效果。如何提高二線治療的療效有待進一步研究。

3.4 同步放化療后鞏固治療 對于病灶不可切除的III期NSCLC，標準治療方案是鉑類為基礎的放化療，然而PFS約為8個月，5年生存率僅有15%-30%，探索更為有效的治療方案勢在必行。

PACIFIC是第一項評估免疫檢查點抑制劑用于局部晚期不可手術切除的NSCLC療效的研究。無論PD-L1表達狀態(tài)如何，將入組患者按2:1隨機分組，分別予以Durvalumab和安慰劑治療，旨在探討局部晚期NSCLC根治性同步放化療后鞏固Durvalumab的療效和安全性。結(jié)果證實，相較安慰劑，Durvalumab治療的主要研究終點PFS和mOS均有顯著統(tǒng)計學意義及臨床意義的延長（PFS：17.2個月vs5.6個月，HR=0.51；OS：NRvs28.7個月，HR=0.68）[61]；次要終點ORR及至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間也有所改善，且兩組安全性相似[16,62-65]。目前，Durvalumab已被推薦作為局部晚期NSCLC同步放化療后鞏固治療（2A類證據(jù)）。

4 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在SLCL的探索

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理類型，大多數(shù)患者診斷時即為廣泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer, ES-SCLC）。20多年來，ES-SCLC的治療進展甚微，一線標準治療方案仍為鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合依托泊苷，盡管有效率約50%-70%，多數(shù)患者容易出現(xiàn)復發(fā)和耐藥，mOS僅為9個月-11個月；二線治療僅有拓撲替康獲批，治療手段相對匱乏。面對SCLC患者總體生存預后不理想的現(xiàn)狀，各項研究陸續(xù)展開以嘗試應用免疫治療突破SCLC治療困境[66]。

CheckMate032研究評估Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療經(jīng)治復發(fā)性局限期或ES-SCLC獲得理想的生存獲益[67]。據(jù)此，Nivolumab獲批可單藥用于復發(fā)性SCLC三線治療[68,69]，同時Nivolumab也成為目前唯一在NSCLC和SCLC中均得到推薦的免疫藥物。然而，在接受含鉑化療方案后進展的復發(fā)性SCLC患者中展開的CheckMate331研究未達到主要終點，與二線拓撲替康或氨柔比星化療方案相比，Nivolumab未能顯著延長OS[70]?？紤]納入人群中PD-L1高表達患者不足可能是造成試驗失敗的一個重要原因。

KEYNOTE028研究將Pembrolizumab單藥用于PD-L1（TPS≥1%）的二線SCLC患者顯示出良好的抗腫瘤潛力，其ORR達33.3%，1年PFS率為2.8%，1年生存率為37.7%，優(yōu)于既往二線化療方案[71-73]。KEYNOTE158研究則未考慮PD-L1表達狀況進行評估Pembrolizumab治療多種晚期實體瘤。在SCLC人群中，結(jié)果顯示總體ORR為18.7%，PFS為2.0個月，OS為9.1個月；亞組分析顯示PD-L1陽性患者有更好的生存獲益，也預示著PD-L1可作為Pembrolizumab治療SCLC的療效生物標志物[74]。正在進行中的Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的KEYNOTE-604研究結(jié)果值得期待。

IMpower133研究評估了Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/依托泊苷一線治療ES-SCLC的療效和安全性，是首個顯示OS較當前一線標準方案獲得顯著臨床意義改善的研究（OS:12.3個月vs10.3個月，HR=0.70）[75]。此外，中位PFS、中位持續(xù)緩解時間都有延長且不良反應可控。這些數(shù)據(jù)彰顯了免疫治療在ES-SCLC領域的重大突破，Atezolizuma聯(lián)合卡鉑/依托泊苷成為ES-SCLC一線治療新標準。

總體而言，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療SCLC前景良好，但是免疫治療在SCLC領域的探索之路依然任重道遠，尚需進一步篩選優(yōu)勢人群及優(yōu)化治療方案評估其治療效果。

5 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的機遇與挑戰(zhàn)

5.1 免疫聯(lián)合化療 已有不少臨床研究獲得免疫聯(lián)合取勝的結(jié)果[76]。就免疫聯(lián)合化療而言，KEYNOTE021與KEYNOTE189研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/鉑類較單用化療顯著延長非鱗NSCLC的PFS、OS，KEYNOTE-407研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇較單用化療顯著改善鱗狀NSCLC的PFS、OS。Pembrolizumab作為一線藥物聯(lián)合化療治療EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC人群可全面降低死亡風險，且不良反應未見增加。進一步探索發(fā)現(xiàn)，KEYNOTE189研究中，Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑與培美曲塞/順鉑兩種方案相比，療效均有增加，卡鉑和順鉑組無顯著差異。KEYNOTE407研究中將白蛋白紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑方案相比，結(jié)果顯示，兩組的ORR均明顯提高，OS顯著延長，之間亦未見明顯差異。

免疫聯(lián)合治療蓬勃發(fā)展，然而，目前為止，相關療效對比研究主要集中在同類藥物之間的比較，而對于聯(lián)合不同化療方案之間是否具有療效差異，目前尚無研究結(jié)果證實。免疫聯(lián)合治療在化療方案選擇上，需要考慮以下方面：（1）不同化療方案本身具有療效差異。臨床工作中，不同病理類型肺癌首選化療方案并不一致，例如，鱗狀NSCLC常采用吉西他濱/鉑類，而對于非鱗NSCLC培美曲塞/卡鉑方案療效更佳[77]。聯(lián)用免疫治療之后，原有首選方案是否仍是最佳選擇，值得進一步探究。（2）化療藥物對免疫功能的影響。不同化療藥物對免疫系統(tǒng)的影響也略有不同，例如，培美曲塞能夠選擇性激活NK細胞產(chǎn)生IFN-γ[78]，紫衫烷類能夠降低Treg活性[79]。免疫治療的加入放大了免疫系統(tǒng)在腫瘤治療過程中的作用，難免牽一發(fā)而動全身，因此在聯(lián)合方案選擇上，化療藥物對免疫功能的影響同樣需要考慮在內(nèi)。（3）化療藥物的骨髓抑制。多數(shù)化療藥物對患者骨髓功能具有抑制作用，部分藥物更是能夠引起嚴重骨髓抑制。嚴重骨髓抑制必然會對免疫治療療效產(chǎn)生負面影響，因此在方案選擇上需要選擇骨髓抑制作用較輕的藥物。（4）藥物配伍作用。部分化療藥物使用過程中需要與其他藥物配伍使用，對于易引發(fā)過敏反應的藥物，應用糖皮質(zhì)激素是常見預處理方式。這些包括激素在內(nèi)的配伍藥物同樣能夠?qū)C體免疫功能產(chǎn)生影響，因此是在化療方案選擇中另一不可忽視的因素。除此之外，免疫治療解除了免疫抑制，同時化療殺傷腫瘤細胞釋放大量腫瘤抗原，引發(fā)特異性免疫反應。然而一旦免疫功能過度激活，難免會引起蝴蝶效應，乃至引發(fā)免疫風暴，需要臨床醫(yī)生警惕此類事件的發(fā)生。

5.2 免疫聯(lián)合其他治療 由于聯(lián)合治療的巨大潛力，越來越多的相關臨床研究結(jié)果帶來驚喜。例如，IMpower150將免疫聯(lián)合化療及抗血管生成治療用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療。結(jié)果顯示在卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗中加入Atezoliumab顯著延長了PFS，其獲益可見于所有人群（包括EGFR/ALK突變陽性、Teff低表達、PD-L1陰性和肝轉(zhuǎn)移患者），且安全可耐受[80]。然而，也有一些免疫聯(lián)合靶向的研究出現(xiàn)了療效不增、毒性加大的表現(xiàn)。例如，Ib期WP29158研究應用Atezolizumab聯(lián)合Erlotinib一線治療EGFR突變NSCLC，安全性分析顯示50%的患者出現(xiàn)嚴重AEs，與治療相關的3級/4級AEs占39%。TATTON和CAURAL研究已因間質(zhì)性肺毒性發(fā)生率過高終止研究[81]。

因此，聯(lián)合治療的方案選擇、最佳聯(lián)合治療策略、聯(lián)合治療的應用時機和最佳劑量尚需深入研究。

5.3 生物標志物探索 探索行之有效的療效預測手段篩選潛在獲益人群，是免疫治療中的關鍵步驟。然而，現(xiàn)有的生物標志物雖價值頗豐但不完美[82]。

目前，PD-L1檢測已經(jīng)寫入NCCN-NSCLC指南，其表達對療效預測具有一定指導意義[83]，但是不完全準確[84,85]。PD-L1表達具有空間異質(zhì)性及時間異質(zhì)性，面臨的諸多挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在：（1）PD-L1表達與療效的相關性：既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分人群PD-L1表達陰性，仍可以從免疫治療中獲益，而部分PD-L1表達陽性人群不能獲益或獲益不明顯，如CheckMate026試驗中PD-L1（TPS≥50%）人群的PFS和OS仍無獲益。因此，尚需考慮是否所有患者均需要檢測PD-L1表達？對于PD-L1表達陰性人群，是否需要使用免疫抑制劑？（2）有效性的界定：主要包括截斷值的判定（即PD-L1的表達強度，多少百分比為“陽性”），從而進一步探索最佳截斷值。還包括表達PD-L1的細胞類型、部位、分布等。（3）檢測標準的嚴格性：PD-L1表達情況何時檢測，何種手段檢測，尚無統(tǒng)一標準?，F(xiàn)有的檢測平臺和試劑各不相同，Nivolumab、Pembrolizumab和Avelumab分別采用Dako28-8、22C3和73-10，Atezolizumab和Durvalumab分別采用VENTANA SP142和SP263。為探索在抗PD-1/PD-L1治療檢測方法的可靠性，檢測平臺和抗體的一致性研究如藍印計劃（The Blueprint Project）、德國一致性研究（German Round Robin）、AZ比較研究（AZ Comparative Study）相繼展開。

此外，TMB也成為最具潛力的免疫治療生物標志物之一[86]。Checkmate026研究探索性分析發(fā)現(xiàn)，高TMB者應用Nivolumab治療PFS有臨床獲益；PD-L1表達（TPS≥50%）且高TMB患者PFS獲益最為明顯。KEYNOTE001研究結(jié)果提示，Pembrolizumab療效與TMB呈正相關，79%的高TMB患者具有持久臨床獲益。POPLAR/OAK研究顯示Atezolizumab療效與外周血TMB成正相關。然而，TMB作為免疫治療生物標志物也具有一定局限性。如缺乏前瞻性研究證據(jù)；費用昂貴，技術復雜，尚處于研究階段；組織TMB與外周血TMB是否具有一致性；截斷值如何設定等。

鑒于免疫反應的調(diào)控機制非常復雜，僅憑單一的生物標志物似乎并不夠。因此，進行療效預測因子的多因素分析、關鍵生物標志物的聯(lián)合可能在未來的應用中更加可行。

5.4 不良反應的管理 免疫相關AEs（immune-related adverse events, irAEs）定義為通過靶向CTLA-4和PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點阻斷劑使用，產(chǎn)生了一系列因免疫細胞（尤其是T細胞）組織浸潤而導致的獨特的毒性反應。

免疫治療呈現(xiàn)出來的某些AEs或許類似于其它治療模式，但是相似的AEs可能有著不同機制，例如腹瀉和腸炎、皮疹和瘙癢等。irAEs的發(fā)生與炎癥反應有關，特別是CD8+T細胞激活介導的炎癥反應，其他類型的炎癥細胞（如Th17），也可能參與其中。既往研究指出，受損皮膚和內(nèi)臟的免疫組化顯示CD4+和CD8+T細胞浸潤，并且高度激活的效應細胞與AEs發(fā)生有一定的相關性[5,87-89]。irAEs分為三類：（1）器官特異性AEs：結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、甲低等；（2）一般性AEs：疲乏、腹瀉、皮疹等；（3）其他可能與系統(tǒng)性炎癥相關的AEs。大多數(shù)irAEs輕到中度，但也有嚴重或危及生命的現(xiàn)象發(fā)生，以神經(jīng)系統(tǒng)和心臟引起的致死率最高[90]。與傳統(tǒng)化療相比，irAEs出現(xiàn)延遲、持續(xù)時間更長，且毒性譜不同，以肺炎、甲減、關節(jié)痛等更常見[5,56,90-92]。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑相對化療，AEs整體發(fā)生率較低，與治療相關的3級/4級AEs占7%-13%，安全性較高[44,53,56]。而聯(lián)合治療后AEs發(fā)生率有所升高，但可耐受[32,33]。目前免疫治療的毒性管理指南和共識已陸續(xù)發(fā)布，大多數(shù)irAEs可以通過暫停給藥加或不加皮質(zhì)類固醇激素得以控制，且可以逆轉(zhuǎn)[93,94]。

總之，irAEs發(fā)病隱匿，缺乏特異性，毒性譜廣，需要臨床醫(yī)生從預防、評估、檢查、治療、檢測五大環(huán)節(jié)加強irAEs的管理，從而有效控制病情。

5.5 驅(qū)動基因突變?nèi)巳?CheckMate057、KEYNOTE010和OAK試驗亞組分析分別顯示EGFR突變患者并未能從Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab二線治療中獲益。既往meta分析也發(fā)現(xiàn)EGFR突變可能是免疫治療的負向指標[95]。目前，對于驅(qū)動基因突變的NSCLC能否使用免疫治療尚有爭議。對于EGFR敏感突變率較高的中國肺癌患者，免疫治療是否可行？該如何使用？目前在研臨床研究的研究模式是否適合中國人群？EGFR-TKI耐藥后給予免疫治療能否獲益？這需要開展更多的臨床研究進一步證實。

6 結(jié)論

免疫治療的發(fā)展如火如荼，可喜可賀的臨床獲益為晚期肺癌患者帶來曙光。但是，受益人群比例較低且面臨著諸多挑戰(zhàn)。目前中國免疫治療基礎研究成果較多，尚缺乏轉(zhuǎn)化及臨床研究的投入，還需要展開大量的多中心大型試驗。結(jié)合中國肺癌人群的特點及分布，篩選出潛在優(yōu)勢人群，探索低毒高效的最佳治療策略，并進一步擴大獲益人群。