肺腺癌患者在Atezolizumab治療過程中出現(xiàn)假性進(jìn)展的案例報(bào)道

王雪 趙藝 陳智偉

肺癌因其在全世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率和高死亡率而備受關(guān)注[1]，近年來隨著免疫治療和靶向治療的發(fā)展及“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念的提出，肺癌的治療越來越追求個(gè)體化?，F(xiàn)存肺癌相關(guān)治療手段各有利弊，耐藥性及毒副反應(yīng)等問題不斷給肺癌的治療帶來挑戰(zhàn)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIPs）的問世使得肺癌的治療產(chǎn)生重大的變革。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1, PD-1）是一種表達(dá)于T細(xì)胞表面的免疫抑制分子，PD-1配體（programmed death-ligand 1, PD-L1）作為其配體廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，二者結(jié)合后可以啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。因此針對(duì)PD-1和PD-L1的靶向抑制劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而發(fā)揮抗腫瘤治療作用[2,3]。目前國內(nèi)已開展多種針對(duì)該類單克隆抗體的臨床研究。其中，PD-L1抑制劑Atezolizumab已進(jìn)入III期臨床研究。

隨著免疫治療的開展，許多與之相關(guān)的問題相繼出現(xiàn)。如何正確的評(píng)估免疫治療療效是腫瘤內(nèi)科醫(yī)生所面臨的一大挑戰(zhàn)。眾所周知，免疫治療后腫瘤可能出現(xiàn)短暫體積的增大或者病灶數(shù)量的增加，隨后出現(xiàn)腫瘤的迅速縮小或者病情穩(wěn)定（stable disease, SD），這種現(xiàn)象被稱之為假性進(jìn)展[4]。之前的研究報(bào)道顯示，假性進(jìn)展主要見于晚期黑色素細(xì)胞瘤患者，相比之下肺癌中少見[5]。針對(duì)假性進(jìn)展病灶的組織活檢結(jié)果往往提示炎性細(xì)胞的大量浸潤及組織壞死。因此依據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumour, RECIST）1.1進(jìn)行單純影像學(xué)評(píng)估容易將假性進(jìn)展錯(cuò)誤判定為“疾病進(jìn)展”。在一項(xiàng)關(guān)于71例接受抗PD-L1治療并發(fā)生“疾病進(jìn)展”的晚期NSCLC患者的研究中（依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)），發(fā)現(xiàn)僅有5.6%的患者在被判定為“疾病進(jìn)展”后會(huì)很快出現(xiàn)腫瘤的縮小，即出現(xiàn)了假性進(jìn)展[6]。當(dāng)假性進(jìn)展與真性進(jìn)展難以鑒別時(shí)，臨床醫(yī)生需要通過不斷的經(jīng)驗(yàn)積累以正確評(píng)估腫瘤的免疫治療效果，以便更好地做出下一步抉擇-繼續(xù)免疫治療，或者考慮其他方案。

本文中，我們將報(bào)道1例晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）假性進(jìn)展案例，該患者正在參加我們病區(qū)的一項(xiàng)在既往未接受過化療的IV期非鱗狀NSCLC患者中與卡鉑或順鉑+培美曲塞相比評(píng)價(jià)Atezolizumab（MPDL3280A，抗 PD-L1 抗體）聯(lián)合卡鉑或順鉑+培美曲塞的開放性、隨機(jī)化、III期研究。

1 臨床案例

2018年4月，一例56歲的男性患者無意間發(fā)現(xiàn)左腋窩腫塊，如雞蛋大小，輕微疼痛，活動(dòng)度可，質(zhì)地較硬。遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）檢查考慮：右肺上葉周圍型肺癌伴縱隔及左腋窩淋巴結(jié)及雙腎上腺轉(zhuǎn)移可能性大?；颊呃^續(xù)完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）及頭顱增強(qiáng)核磁共振（magnetic resonance image, MRI）考慮：右肺周圍型肺癌伴右肺門，縱隔，頭顱、雙側(cè)腎上腺、左腋窩及右鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)等部位多發(fā)轉(zhuǎn)移。為進(jìn)一步明確診斷，患者遂至我院腫瘤內(nèi)科，完善檢查，排除禁忌后全身麻醉下行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA），術(shù)后病理診斷為：肺腺癌，分期：C-T2N3M1c，IVb期。酶標(biāo)：CK（+）、TTF-1（+）、P40（-）、 CD56（-）、NapsinA（+)?；驒z測(cè)示：EGFR（-）、ALK（-）、ROS1（-）、B-raf（-）、K-ras（-）、PD-L1（腫瘤細(xì)胞80%+），并制定患者療效評(píng)估依據(jù)：靶病灶（右上肺結(jié)節(jié)、雙側(cè)腎上腺占位、縱隔淋巴結(jié)及左腋下淋巴結(jié)）與非靶病灶（雙肺、右側(cè)胸膜、心包積液、前腹壁皮下結(jié)節(jié)、腦、右鎖骨上淋巴結(jié)等）。2018年6月12日于我院放療科行全腦放療，并隨即入組免疫課題于2018年6月28日起行一線培美曲塞、順鉑聯(lián)合Atezolizumab方案治療，每3周一個(gè)療程，每個(gè)療程的第1天用藥?；颊甙凑照n題要求完成4周期前述方案治療。在第一周期化療結(jié)束10天后，患者自覺左腋窩淋巴結(jié)出現(xiàn)發(fā)熱、紅腫、疼痛等不適，隨后左側(cè)腋窩淋巴結(jié)逐漸縮小，并在兩周期化療結(jié)束時(shí)（7月底）基本消失。于2018年8月3日本院復(fù)查療效，胸部CT及腹部CT提示：靶病灶（右肺上葉腫塊、縱隔主動(dòng)脈弓旁淋巴結(jié)）及非靶病灶（前腹壁下結(jié)節(jié)、心包積液）明顯進(jìn)展，病人自覺腹壁腫塊紅腫發(fā)熱（突出于腹壁表面約5 cm），表面呈現(xiàn)紫紅色。完善相關(guān)檢查后，患者于2018年8月9日行超聲引導(dǎo)下腹壁腫塊穿刺術(shù)，術(shù)后病理回示：纖維組織中見少量異型小圓細(xì)胞，伴壞死，傾向惡性，酶標(biāo)：CK（-）、TTF-1（少-）、P40（-）、CD56（+）、NapsinA（-），考慮療效為疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。但患者部分轉(zhuǎn)移病灶（腋窩下淋巴結(jié)，雙腎上腺占位，其余縱隔淋巴結(jié)）明顯縮小，且自覺一般情況良好，綜合考慮后，課題研究認(rèn)為雖然該患者多個(gè)病灶的大小出現(xiàn)“增加”，但患者具有生存獲益（一般情況好轉(zhuǎn)），尚未達(dá)到需要終止治療的程度，故繼續(xù)該方案治療。2018年8月20日起前腹壁下結(jié)節(jié)快速縮小，直至2018年9月7日第4周期化療前，前腹壁腫塊完全消失，表面皮膚凹陷（圖2）。2018年9月13日全身檢查療效評(píng)估為靶病灶PR（相比基線縮小37.2%），全身療效評(píng)估為PR。

2 討論

我們報(bào)道了1例Atezolizumab治療晚期肺腺癌期間發(fā)生的假性進(jìn)展病例。在最初的治療后，病人很快出現(xiàn)影像學(xué)上疾病進(jìn)展，通過組織活檢及隨后的病情觀察中我們最終明確了免疫療法的療效，判定其為假性進(jìn)展。目前在中國，免疫療法在抗NSCLC的治療中取得很大進(jìn)步，許多患者從中獲益，但是一些非典型腫瘤反應(yīng)的出現(xiàn)也給它的應(yīng)用帶來挑戰(zhàn)，如延遲效應(yīng)、假性進(jìn)展、超進(jìn)展和遠(yuǎn)隔效應(yīng)[7]。

一般認(rèn)為，假性進(jìn)展并不是真正的腫瘤增殖，而是免疫治療期間腫瘤內(nèi)炎細(xì)胞浸潤、水腫和壞死所致的腫瘤增大。此時(shí)影像學(xué)上可見腫瘤體積增大[8,9]，伴或不伴臨床生存的獲益。其具體機(jī)制尚不明確。假性進(jìn)展的表現(xiàn)形式多種多樣，原發(fā)病灶[10]和轉(zhuǎn)移病灶的增大（腦[11,12]、肝[13]和肺[14]等部位）、新發(fā)病灶的出現(xiàn)（縱隔淋巴結(jié)[14]）及延遲效應(yīng)[15]等都是常見的影像學(xué)特征。肺鱗癌和腺癌中均有假性進(jìn)展案例的報(bào)道，但具體的發(fā)生比率尚不清楚。

圖 1 組織病理。A-B：患者初次診斷病檢肺腺癌H＆E染色（A：×20；B：×40）示：多形性腫瘤細(xì)胞浸潤且有絲分裂數(shù)增加；C-D：免疫組化，CK陽性（C：×20；D：×40）。Fig 1 Histological analysis.A-B: At initial diagnosis, H&E staining (A, ×20; B, ×40) shows pleomorphic tumour cell infiltration and increased mitotic figures in the biopsy sample.C-D: Immunohistochemistry is positive for CK (C: ×; D: ×40).

臨床上，醫(yī)生通過應(yīng)用免疫治療相關(guān)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及組織再活檢等手段，不僅可以避免對(duì)患者療效的錯(cuò)誤評(píng)估，而且可以制定出更準(zhǔn)確和更富有個(gè)體化的治療方案。具體來說，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-RECIST標(biāo)準(zhǔn)可能無法充分評(píng)估免疫治療的療效，目前國際上有幾種新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria, irRC）和免疫相關(guān)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（immunerelated response evaluation criteria in solid tumors, irRECIST）等，實(shí)踐證明，它們能夠更準(zhǔn)確地判斷出接受免疫治療的患者是否出現(xiàn)了疾病進(jìn)展[1,7,8]；此外，針對(duì)“疾病進(jìn)展病灶”的組織活檢，若發(fā)現(xiàn)明顯的免疫細(xì)胞浸潤伴有局部組織壞死等病理特征，能充分證明假性進(jìn)展的出現(xiàn)。

總之，在使用免疫藥物期間，醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者全身病灶的變化，警惕假性進(jìn)展的出現(xiàn)，這也許是藥物發(fā)揮療效的先兆。我們認(rèn)為，必要時(shí)的組織活檢及頻繁的影像學(xué)監(jiān)測(cè)能使接受免疫療法的患者最大程度地獲益。醫(yī)務(wù)工作者通過對(duì)免疫治療相關(guān)現(xiàn)象的報(bào)告和研究，能更好地指導(dǎo)患者進(jìn)行抗癌治療，同時(shí)也為科研工作者提供科學(xué)研究的方向。

圖 2 CT變化：基線水平（使用atezolizumab 2周前）；假性進(jìn)展（治療6周后）；腫瘤縮?。ㄖ委?2周后）。A-C：2018年8月3日胸部CT顯示右肺上葉腫塊（白色箭頭）較基線水平明顯增大。2018年9月13日，該腫塊較前迅速縮小。治療開始后左腋窩淋巴結(jié)持續(xù)縮?。t色箭頭）；D-F：主動(dòng)脈弓旁縱隔淋巴結(jié)（白色箭頭）在治療第6周時(shí)增大，第12周時(shí)明顯減少。其余縱隔淋巴結(jié)體積在治療后第6周顯著減?。t色箭頭）；G-I：前腹壁腫塊（白色箭頭）治療第6周時(shí)出現(xiàn)，隨后迅速增大，第12周時(shí)明顯縮??；a-f：病人自行拍攝，前腹壁腫塊肉眼外觀變化，2018年7月30日該腫塊最大；J-L：右腎上腺腫塊第6周時(shí)明顯縮小；第12周較第6周進(jìn)一步縮小；M-O：第6周時(shí)腦轉(zhuǎn)移腫塊的數(shù)量及體積均減少，第12周較第6周變化不大。Fig 2 CT scans showing tumour response at baseline (2 weeks before initiation of atezolizumab), pseudoprogression (immediately after 6 weeks of treatment), and after tumour shrinkage (after 12 weeks of treatment).A-C: Chest CT images show the right superior lobe mass (white arrow)significantly increased in size on August 3, 2018 compared with the baseline.On September 13, 2018, the lesion shrunk significantly.Left axillary lymph nodes decreased in size since therapy (red arrow).D-F: The mediastinal lymph nodes (white arrow) near the aortic arch grew larger at week 6 and subsequently decreased definitely at week 12.Others significantly decreased their size at week 6 (red arrow).G-I: An anterior abdominal wall mass (white arrow) was detected at week 6, which was larger and subsequently smaller at week 12.a-f: The size change of the anterior abdominal wall mass, photographed by the patient himself.The anterior abdominal wall masssignificantly increased in size on July 30, 2018.J-L: Right adrenal mass shrunk significantly at week 6.M-O: The amount and volume of brain metastasis were both reduced at week 6 and week 8.

圖 3 前腹壁腫塊的組織活檢。A-B：免疫組化，CK陰性（A：×20；B：×40）；C-H：H&E染色顯示（C：×20；D：×40）：組織內(nèi)少量漿細(xì)胞浸潤以及明顯的淋巴細(xì)胞浸潤，伴有局部組織壞死（E-H）。Fig 3 Tissue section of the anterior abdominal wall mass biopsy.A-B: Immunohistochemistry is negative for CK (A, ×20; B, ×40); C-H: H&E staining (C,×20; D, ×40) shows few plasma cells and marked lymphohistiocytic infiltration with local tissue necrosis (E-H).