小細(xì)胞肺癌診療新進(jìn)展

崔曉霞 宋鵬 張力

目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌，全球年新發(fā)肺癌患者約209.3萬(wàn)人，死亡176.1萬(wàn)人，而中國(guó)年肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)則分別為約78.1萬(wàn)和62.6萬(wàn)[1]。中國(guó)癌癥死亡的首要元兇是肺癌[2-5]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一種起源于支氣管黏膜上皮的Kulchitsky細(xì)胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的亞型，約占肺癌的15%-20%[6,7]。98%的SCLC歸因于吸煙，其特點(diǎn)是惡性程度高、侵襲性很高、病情進(jìn)展快、早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[8,9]。

2015年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）重新將肺部腫瘤的組織學(xué)進(jìn)行了分類界定，將SCLC歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[10]。SCLC的疾病分期一直沿襲1973年美國(guó)退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Lung Study Group, VALG）提出的2分期系統(tǒng)，即局限期（limited-stage SCLC, LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage SCLC, ES-SCLC）[11]。在臨床實(shí)踐中，鑒于VALG法的實(shí)用性很強(qiáng)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南建議SCLC分期采取美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）的國(guó)際惡性腫瘤標(biāo)記符號(hào)（Tumor Node Metastasis,TNM）（第7版）分期方法與VALG法相結(jié)合[12,13]，即LS-SCLC是指可被單個(gè)放射野包括覆蓋的腫瘤組織，包括TNM分期的I期-III期（任意T、任意N、M0），除外多發(fā)肺結(jié)節(jié)的T3-4或腫瘤過(guò)大不能耐受放療的患者；ES-SCLC是指超出單個(gè)放射野范圍的任意腫瘤，TNM分期的IV期（任意T、任意N、M1a/b）和多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫瘤過(guò)大不能耐受放療的T3-4患者[14-16]。

2019年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究發(fā)現(xiàn)4種不同病理類型的肺癌的5年生存率都呈增加的趨勢(shì)，SCLC的改善卻甚微，僅為2.8%-7.2%[17]。2018年中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）制定的SCLC臨床指南推薦T1-2N0患者可考慮手術(shù)切除，術(shù)后N1-2患者接受輔助放療，術(shù)后輔助放療同步或序貫均可[18-20]。

幾乎2/3的SCLC確診時(shí)處于晚期，失去手術(shù)或根治的機(jī)會(huì)，化療依然是標(biāo)準(zhǔn)療法[21-23]。自1980年以來(lái)，依托泊苷聯(lián)合鉑類，結(jié)合胸部放療是SCLC的一線金標(biāo)準(zhǔn)治療方案[24-27]。雖然初期SCLC患者對(duì)放化療特別敏感，但是大部分患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡[28-30]。目前臨床應(yīng)用中二線化療方案為拓?fù)涮婵邓幬镏委焄31-34]。2017年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）報(bào)道了一項(xiàng)基于美國(guó)、歐洲、日本人群的ES-SCLC治療模式的真實(shí)世界臨床研究，94%的ES-SCLC一線治療選擇含鉑化療方案，順鉑+伊立替康方案在日本更為廣泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二線治療，在鉑類耐藥的患者中，二線依然接受含鉑化療方案的比例分別為：美國(guó)27%、歐洲11%、日本36%。即使順鉑敏感的患者，美國(guó)及歐洲二線治療方案中選拓?fù)涮婵档母鼮槌Ｒ?jiàn)。此外，該真實(shí)世界研究提示當(dāng)前SCLC的二線治療模式缺乏，療效差[35]。綜上，SCLC一線復(fù)發(fā)率高，二線方案有限且療效極差，三四線之后幾乎無(wú)公認(rèn)的治療方案，因此改善SCLC的治療一直是臨床棘手的問(wèn)題，亟待探索新的藥物。

目前已有研究顯示抗新生血管生成藥物、免疫治療等一定程度上提高了SCLC治療的療效[36]，并且有涌現(xiàn)出更多的關(guān)于SCLC診療方式的研究，從而開(kāi)辟了SCLC治療的新領(lǐng)域，給患者帶來(lái)更多生存獲益。針對(duì)SCLC分子病理的靶向治療、抗新生血管生成藥物、免疫治療方面新的研究嶄露頭角，本文對(duì)SCLC新的診療方式進(jìn)行綜述，以示讀者，為其臨床治療提供新的指導(dǎo)。

1 SCLC的分子生物學(xué)研究新進(jìn)展

1.1 SCLC的分子生物學(xué)特征 SCLC與普通型肺癌相比，不僅在組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，而且在腫瘤分子生物學(xué)行為以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)性上也存在著顯著差異。研究表明，SCLC存在極度的免疫抑制和多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如CD45+T細(xì)胞、CD8+、CD4+、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage,TAM）、IL-2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）等細(xì)胞，并且與其預(yù)后存在相關(guān)性，免疫逃逸和抑制在SCLC的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要作用[37-42]。Treg細(xì)胞可分泌抑制性細(xì)胞因子，包括IL-10、IL-35等，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞可增強(qiáng)抗腫瘤免疫[39-41]。TAM有M1、M2兩種表型，分別發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤活性。肺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示TAM數(shù)量減少可導(dǎo)致腫瘤體積縮小[41]。2017美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（American Association for Cancer Research,AACR）的一項(xiàng)回顧性研究共納入了13,020例患者，包含6個(gè)瘤種、23項(xiàng)有關(guān)Nivolumab的臨床研究，顯示：SCLC患者的程序性死亡受體1（programmed death protein ligand 1, PD-L1）≥1%的患者占15.6%；腫瘤表面PD-L1表達(dá)約為SCLC的10%，且無(wú)預(yù)測(cè)作用；免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)更高，接近40%[43]。最新研究表明，SCLC與極高的突變率有關(guān)，普遍出現(xiàn)RASSF1（＞90%）、FHIT（80%）、TP53（75%-90%）、RB1（60%-90%）、RARB（72%）、FUS1（40%-60%）基因突變[44,45]。此外，還觀察到CDKN2A、SLIT2、EPHA7、PTEN、PIK3CA、EGFR、KRAS等基因突變[46]。其次，SCLC中MYC家族成員MYC-L1＞NMYC＞C-MYC的擴(kuò)增普遍存在（15%-30%）[47]。另外SCLC還存在其他基因變異，如：FGFR1擴(kuò)增（6%）、SOX2擴(kuò)增（27%）、染色體修飾中的復(fù)發(fā)點(diǎn)突變（CREBBP、EP300、MLL）（10%-20%）、NOTCH家族基因失活突變（25%）和FMN2、NEZH2腫瘤獲得性耐藥的染色體重組相關(guān)調(diào)節(jié)因子[48,49]。

1.2 SCLC的NOTCH通路研究進(jìn)展 跨膜受體蛋白NOTCH通路在胚胎發(fā)育中起核心作用，干細(xì)胞和祖細(xì)胞調(diào)節(jié)，即人類腫瘤中起作用，包括SCLC，不在成人健康組織中表達(dá)[50]。Notch失活突變可以誘導(dǎo)非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞或腫瘤前體細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化，繼發(fā)性SCLC起源假說(shuō)表明Notch-ASCLl-RB-p53信號(hào)通路通過(guò)Notch失活突變驅(qū)動(dòng)并維持SCLC表型[51]。Notch信號(hào)通路的活性在決定細(xì)胞命運(yùn)（包括增殖、分化以及凋亡）過(guò)程中既可以抑制腫瘤也可以致癌。在肺發(fā)育過(guò)程中，Notch通路激活可抑制前體細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌分化。在大部分SCLC中，Notch基因突變的功能喪失以及異位Notch激活表現(xiàn)出腫瘤抑制作用。最新研究發(fā)現(xiàn)[52]，10%-50%小鼠肺癌模型或人類腫瘤細(xì)胞發(fā)生Notch途徑內(nèi)源性激活導(dǎo)致發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌向非神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化由轉(zhuǎn)錄抑制因子Nrsf介導(dǎo)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)。非神經(jīng)內(nèi)分泌Notch激活SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢，但對(duì)化療不敏感并且向內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)支持，表現(xiàn)出致癌作用。更為關(guān)鍵的是，臨床前模型發(fā)現(xiàn)Notch可阻斷化療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制和復(fù)發(fā)延緩作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分SCLC通過(guò)Notch信號(hào)通路激活生成獨(dú)特的微環(huán)境，Notch信號(hào)可以作為SCLC患者預(yù)計(jì)化療效果的生物標(biāo)志物。非典型NOTCH配體誘導(dǎo)關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子ASCL1，ASCL1的表達(dá)與LSD1抑制劑對(duì)SCLC的敏感性相關(guān)，ASCL1高表達(dá)的SCLC移植瘤接受LSD1抑制劑能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存；ASCL1不表達(dá)的SCLC移植瘤接受LSD1抑制劑治療不能抑制腫瘤生存，不能改善生存[50-53]。LSD1抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)NOTCH-ASCL1軸，抑制劑SCLC的增殖和生長(zhǎng)，ASCL1表達(dá)可能是LSD1抑制劑治療潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[53]。組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1），協(xié)同組蛋白甲基化和乙?；?，控制靶基因轉(zhuǎn)錄，是多種發(fā)揮抑制功能的復(fù)合物的組成成分。高通量篩選發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑能抑制部分SCLC細(xì)胞系增殖，信號(hào)通路分析發(fā)現(xiàn)，LSD1抑制劑治療后對(duì)SCLC細(xì)胞系相關(guān)基因的影響主要集中在Notch信號(hào)和神經(jīng)分化相關(guān)的基因。在LSD1抑制劑敏感的SCLC細(xì)胞中，LSD1治療使NOTCH信號(hào)活化，基因表達(dá)上調(diào)，Notch信號(hào)的致癌基因ASCL1下調(diào)[53]。Delta-like ligand 3（DLL3）蛋白抗體是Notch信號(hào)的配體之一，是Notch信號(hào)的抑制因子，可直接影響Notch下游的靶基因ASCL1，DLL3過(guò)表達(dá)與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生相關(guān)，SCLC的DLL3高表達(dá)占85%。在多數(shù)SCLC中ASCL1異常表達(dá)，促進(jìn)DLL3表達(dá)，DLL3與Notch1受體結(jié)合，抑制Notch信號(hào)活化。HES1、HEY1抑制ASCL1表達(dá)，SCLC中Notch通路失活，靶基因HES1、HEY1的表達(dá)下調(diào)，對(duì)ASCL1抑制劑解除，促進(jìn)SCLC的發(fā)生發(fā)展[50]。

1.3 SCLC的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子研究進(jìn)展 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與其受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）結(jié)合后促進(jìn)血管生成，為腫瘤細(xì)胞供氧，并促進(jìn)免疫抑制環(huán)境形成[52]?？寡苌砂邢蛩幬锟梢种颇[瘤組織生長(zhǎng)，但不能消除腫瘤細(xì)胞，因此其單藥不能發(fā)揮持久的抗瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)VEGF/VEGFR通路與免疫系統(tǒng)存在相互促進(jìn)的作用[54]，為兩者的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。VEGF家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E以及它們的三個(gè)VEGF受體（VEGFR1-3）所組成，VEGF信號(hào)通路可使內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲性增強(qiáng)，從而介導(dǎo)腫瘤的血管生成，SCLC患者的VEGF水平較高，且與腫瘤分期、疾病進(jìn)展、化療耐藥以及不良預(yù)后有關(guān)[55]。

1.4 SCLC的DNA損傷修復(fù)通路研究進(jìn)展 目前研究發(fā)現(xiàn)，SCLC的發(fā)生還與DNA損傷修復(fù)通路的部分基因異常表達(dá)有關(guān)，如聚二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）、MGMT基因的沉默等。PARP家族與DNA損傷修復(fù)有關(guān)，通過(guò)其最重要的剪切修復(fù)作用（base excision repair, BER）或者包括HRR與NHEJ在內(nèi)的修復(fù)信號(hào)通路發(fā)揮作用[56]。SCLC的PARP高表達(dá)可能與耐藥和腫瘤細(xì)胞基因毒性應(yīng)激抵抗相關(guān)[57]?；蚯贸蛩幬镆种芇ARP酶可以增強(qiáng)DNA損傷類化療藥物與粒子放療的細(xì)胞學(xué)毒性[58,59]，使得化療、粒子放療引起的細(xì)胞毒性得以鞏固，不易修復(fù)。

2 針對(duì)SCLC生物學(xué)特征治療的初步結(jié)果

2.1 Rova-T靶向治療 ROVA-T是抗DLL3蛋白抗體Rovalpituzumab與細(xì)胞毒素Tesirine的偶聯(lián)藥物鏈接細(xì)胞表面上的不典型NOTCH配體DLL3，并且傳導(dǎo)DNA損傷藥物雙重毒性[58]。免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示約80%的SCLC腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞表面存在DLL3表達(dá)，因此DLL3可能是SCLC理想的治療靶點(diǎn)。ROVA-T是SCLC第一個(gè)靶向治療藥物，利用表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的DLL3識(shí)別腫瘤細(xì)胞并將細(xì)胞毒性藥物輸送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到定向殺死腫瘤細(xì)胞的作用[59]。與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案相比，Rova-T單藥在復(fù)發(fā)/難治性SCLC，二線和三線治療上取得了較好的療效，可以提高療效，延長(zhǎng)患者總生存，毒副作用可管理。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報(bào)道的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)TRINITY研究（NCT02674568）共納入199例經(jīng)治患者，三線及之后接受ROVA-T 0.3 mg/kg，d1，每6周1次，共2次的治療。研究顯示DLL3高表達(dá)的晚期SCLC患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為4.1個(gè)月，總生存期（overall survival, OS）為6.7個(gè)月[60]。

2.2 PARP抑制劑 PARP通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效[61-63]。PARP抑制劑在SCLC的研究仍在探索階段，以1期/2期研究，聯(lián)合治療為主，涵蓋一線、二線和維持治療。奧拉帕尼（olaparib）是目前在研的一種口服的選擇性PARP抑制劑，主要針對(duì)PARP1/2靶點(diǎn)，可選擇性的抑制DNA的修復(fù)[64]。2018年ASCO報(bào)道的olaparib聯(lián)合替莫唑胺治療晚期SCLC的單臂I期/II期臨床試驗(yàn)入組了30例之前接受過(guò)≥1種鉑類化療治療后進(jìn)展的SCLC患者接受olaparib聯(lián)合替莫唑胺的梯度劑量治療。其結(jié)果顯示：I期/II期客觀緩解率（objective response rate,ORR）為41.4%。olaparib聯(lián)合替莫唑胺的II期研究的中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為2.8個(gè)月，中位OS為7.3個(gè)月[65]。

Veliparib是目前在研的另一類口服PARP酶抑制劑，臨床前研究（細(xì)胞系和動(dòng)物模型）顯示該藥物可增強(qiáng)含鉑雙藥化療療效。一項(xiàng)Veliparib聯(lián)合CE雙藥一線治療ES-SCLC的研究提示，Veliparib聯(lián)合CE雙藥一線治療ES-SCLC臨床獲益，聯(lián)合Veliparib增加了血液學(xué)毒性，但不影響化療藥物劑量[66]。目前，Veliparib在SCLC的研究集中在一線治療，主要研究方向是聯(lián)合化療，但是不管是初治SCLC還是復(fù)發(fā)SCLC與化療相比，均無(wú)PFS和OS 獲益。

2.3 血管靶向治療 我國(guó)自主原創(chuàng)新藥鹽酸安羅替尼作為新型多靶點(diǎn)小分子TKI藥物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等[67]。ALTER1202研究是一項(xiàng)安羅替尼對(duì)照安慰劑三線及三線以上治療SCLC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心II期臨床試驗(yàn)（ALTER1202,NCT03059797）[68]。該試驗(yàn)納入120例患者，主要為ESSCLC患者，2:1隨機(jī)分為安羅替尼組（n=82）和安慰劑組（n=38）。結(jié)果顯示，25%的患者入組前就存在腦轉(zhuǎn)移，三線治療的比例為75%。與安慰劑對(duì)比，安羅替尼將主要終點(diǎn)PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（4.1個(gè)月vs0.7個(gè)月），將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了81%（P＜0.000,1），疾病控制率從13%提高到71%，這可能與安羅替尼作用于多個(gè)靶點(diǎn)密不可分。該研究另一亮點(diǎn)是PFS的亞組分析中，所有亞組接受安羅替尼治療均有顯著獲益，尤其是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移和三線治療的患者獲益更為顯著，腦轉(zhuǎn)移患者的PFS延長(zhǎng)了3個(gè)月[3.8個(gè)月vs0.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.15，P=0.003]，三線治療的患者PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（4.1個(gè)月vs0.7個(gè)月，HR為0.15，P＜0.001）。雖然安羅替尼與安慰劑比較，ORR沒(méi)有顯著差異（4.9%vs2.6%），但卻有很好的疾病控制率，DCR分別為71.6%和13.2%，P＜0.000,1。數(shù)據(jù)截止到2018年6月30日，OS尚未成熟（成熟度為44.5%），但就目前結(jié)果來(lái)看，安羅替尼組的OS顯著延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降47%（P=0.021）。在ALTER1202研究中，安羅替尼與安慰劑的總體治療相關(guān)不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率相似，分別為87.7%和74.4%，最常見(jiàn)的治療相關(guān)性AE為高血壓、厭食、乏力、手足綜合征、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）升高、白細(xì)胞減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）升高等?？傮w來(lái)看，該研究中安羅替尼的不良事件與其他瘤種的研究相似，未發(fā)生非預(yù)期不良事件，耐受性較好。雖然安羅替尼3級(jí)-5級(jí)AE發(fā)生率高于安慰劑（35.8%vs15.4%），但臨床易于管理。在安羅替尼組，有4例患者因AE劑量調(diào)整，6例因AE停藥，只有1例患者死亡可能與藥物有關(guān)。

基于以上研究結(jié)果，可以考慮在后續(xù)研究中進(jìn)一步評(píng)估安羅替尼聯(lián)合化療在ES-SCLC二線治療的臨床療效。此外，安羅替尼與PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合是否可以提升療效，需要進(jìn)一步探索。

3 SCLC的免疫治療新進(jìn)展

2012年SCLC開(kāi)啟了免疫治療的篇章，試驗(yàn)藥物逐漸豐富，臨床研究逐年增加，治療方式逐漸多樣，為SCLC的治療帶來(lái)了新希望[69]?？筆D-L1的單克隆抗體（抑制劑）可阻斷PD-L1與程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1, PD-1）、CD80的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞功能[70,71]。PD-L1表達(dá)是一種適應(yīng)性反應(yīng)，能幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和清除。PD-L1蛋白表達(dá)通常由適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)的炎癥性信號(hào)（如IFNγ）誘導(dǎo)，并存在于腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中。PD-L1與活化T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后可向T細(xì)胞釋放抑制信號(hào)，從而阻止T細(xì)胞消滅目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，保護(hù)腫瘤不被免疫系統(tǒng)消除[72,73]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療存在協(xié)同作用可能增強(qiáng)抗腫瘤療效。

最新的研究KEYNOTE-028研究顯示單藥治療PD-L1陽(yáng)性廣泛期SCLC，客觀緩解率33%，中位總生存時(shí)間9.7個(gè)月[74]。KEYNOTE-158研究顯示Pembrolizumab治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效依賴于PD-L1表達(dá)[75]。

Nivolumab可以抑制激活T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，增加效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量從而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。CheckMate-032研究了鉑類化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者對(duì)Nivolumab的療效，110例鉑類化療后進(jìn)展的患者接受了Nivolumab治療。12%的患者（n=13/109; 95%CI: 6.5-19.5）對(duì)治療有反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)與PD-L1表達(dá)狀態(tài)相關(guān)；12例部分緩解（11%），1例完全緩解（0.9%）；DOR中位數(shù)為17.9個(gè)月（95%CI: 7.9-42.1；范圍：3.0個(gè)月-42.1個(gè)月）；10%的患者因不良反應(yīng)而停用Nivolumab，25%的患者因不良反應(yīng)停用一次；45%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[76,77]。Nivolumab+IpilimumabvsNivolumab單藥，ORR和OS更好。基于該研究結(jié)果，NCCN指南推薦nivolumab±ipilimumab用于一線治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC[7]。

IMpower133（Atezolizumab聯(lián)合順鉑/依托泊苷一線治療ES-SCLC的全球多中心隨機(jī)雙盲III期研究）旨在評(píng)估Atezolizumab作為SCLC一線治療聯(lián)合卡鉑和依托泊苷的有效性和安全性。該研究共納入403例未接受治療的ES-SCLC患者，1:1隨機(jī)接受Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷或安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷[78]。其結(jié)果顯示Atezolizumab組的中位OS為12.3個(gè)月（95%CI: 10.8-15.9），安慰劑組為10.3個(gè)月（P=0.006,9），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。Atezolizumab組的中位PFS為5.2個(gè)月（95%CI: 4.4-5.6），而安慰劑組為4.3個(gè)月（95%CI: 4.2-4.5）（HR=0.77; 95%CI:0.62-0.96;P=0.017）。與安慰劑相比，Atezolizumab與較高的6個(gè)月PFS率（30.9%vs22.4%）相關(guān)，12個(gè)月PFS率（12.6%vs5.4%）增加1倍以上。兩組之間的ORR（分別為60.2%和64.4%）和中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（4.2個(gè)月vs3.9個(gè)月）沒(méi)有顯著差異[79]。IMpower133是近20年來(lái)第一項(xiàng)在ES-SCLC一線治療中顯示出總體生存改善的有臨床意義的研究?；谠撗芯浚琋CCN指南推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于SCLC的一線治療[7]。

SCLC免疫治療嶄露頭角，Nivolumab單藥已經(jīng)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC三線治療，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Pembrolizumab單藥治療SCLC是目前得到NCCN指南推薦的二線治療方案，IMpower133研究是目前唯一SCLC一線治療得到陽(yáng)性結(jié)果的III期研究，被NCCN指南推薦為一線治療方案[7]。免疫治療能夠突破SCLC治療的困境，需要對(duì)耐藥的機(jī)制、優(yōu)勢(shì)人群的篩選、聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)和模式以及新的靶點(diǎn)做更多的研究探索。

4 總結(jié)

綜上，SCLC是一種頑固不化、疾病特征不同于其他類型肺癌的腫瘤，惡性程度高，5年生存率低，其治療手段匱乏，預(yù)后不佳。目前研究證實(shí)，Rova-T靶向治療、PARP抑制劑、血管靶向治療、免疫治療等對(duì)于SCLC均有療效。但是，面對(duì)不同腫瘤負(fù)荷、不同生物學(xué)特征、不同免疫狀態(tài)的SCLC患者如何把這些不同的治療方法精準(zhǔn)結(jié)合起來(lái)制定一個(gè)最合理的策略，使其發(fā)揮最佳治療效果，將短期療效轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期療效，是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，是未來(lái)SCLC發(fā)展方向的重中之重。

由于SCLC接受手術(shù)治療的患者非常少，基因檢測(cè)方面的研究也相對(duì)較少，具體的耐藥機(jī)理尚不清楚。對(duì)于發(fā)生化療耐藥的患者，是否可以通過(guò)再次活檢的方式從基因?qū)用鎭?lái)明確化療耐藥機(jī)理，還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。真實(shí)世界臨床實(shí)踐亟待新藥物，免疫治療正在探索中，為SCLC帶來(lái)新的希望，并改變著臨床實(shí)踐，但在維持治療探索中道路曲折。新型靶向藥物或能為SCLC也帶來(lái)新希望，但需要篩選優(yōu)勢(shì)人群。今后的研究中，或許只有深入了解SCLC免疫機(jī)制和其相關(guān)的免疫微環(huán)境，才能將放化療、免疫治療、靶向治療等結(jié)合起來(lái)，從而開(kāi)啟SCLC診療新篇章。