污染和日照協(xié)同損傷皮膚：防護(hù)的機(jī)制與策略

空氣污染對(duì)一些皮膚病有影響，如特應(yīng)性皮炎或蕁麻疹。該文綜述戶(hù)外空氣污染對(duì)皮膚的不良影響，同時(shí)闡明日照在其中所起的重要作用。

一、污染和污染物

一般信息和毒性潛能（詳見(jiàn)原文）。

二、污染物如何到達(dá)皮膚深層？

至撰寫(xiě)本文時(shí)，文獻(xiàn)中尚沒(méi)有關(guān)于“真正的環(huán)境污染”條件下，人皮膚深層組織內(nèi)多環(huán)芳烴（PAHs）的精確暴露量。污染物可能通過(guò)兩種途徑到達(dá)皮膚：經(jīng)角質(zhì)層滲透和/或經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)真皮和表皮深層（詳見(jiàn)原文）。

三、污染物與日光中紫外線的協(xié)同損傷

幾種PAHs可吸收長(zhǎng)波紫外線（UVA）范圍內(nèi)的光子，那些結(jié)構(gòu)中包含5個(gè)或更多芳香環(huán)的PAH有時(shí)甚至可以吸收可見(jiàn)光范圍內(nèi)的光子。一旦被光子激發(fā)，PAHs就能將多余的能量或電子轉(zhuǎn)移至分子氧和/或各種生物分子上。與氧的反應(yīng)可產(chǎn)生不穩(wěn)定的活性氧化產(chǎn)物，這些產(chǎn)物中的大多數(shù)會(huì)破壞細(xì)胞生物分子（脂類(lèi)、DNA或蛋白質(zhì)），進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性或致突變性。而光激發(fā)后的PAHs會(huì)導(dǎo)致單態(tài)氧1O2或超氧陰離子O2o-的形成。有文獻(xiàn)顯示，這些活性氧會(huì)影響許多細(xì)胞成分，包括脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)羰基化以及細(xì)胞核或線粒體DNA 內(nèi)8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷的形成和鏈斷裂。還有研究確定了單態(tài)氧是PAHs 光激發(fā)產(chǎn)生的主要活性氧簇（ROS）。最近，一項(xiàng)綜合研究分析了苯并（a）芘及其一些代謝產(chǎn)物（苯并（a）芘二醇或四醇）在紫外線照射下的光毒性，結(jié)果顯示，對(duì)HaCaT 細(xì)胞，所有化合物在0.1 ～ 1 μmol/L濃度時(shí)都具有光毒性，并且可以催化脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

對(duì)顆粒物（PM）或顆粒有機(jī)提取物（PME）PM2.5的光毒性與一些PAHs 在低濃度和真實(shí)紫外線照射條件下進(jìn)行比較。使用包括衰減UVB（從300 nm 開(kāi)始）及整個(gè)UVA 波段或者UVA1波段（起自350 nm）的日光紫外線進(jìn)行照射。將人體角質(zhì)形成細(xì)胞分別暴露在相同劑量的兩個(gè)紫外線波段中，即7.5 J/cm2，相當(dāng)于在環(huán)境條件下暴露不足1 h。PME的最低光毒性濃度為 1.8 μg/ml，PM 為 25 μg/ml。值得注意的是，盡管PME 在UVB 和短波UVA 中的吸收較強(qiáng)，但兩種紫外線照射后的細(xì)胞存活率相似。因此，UVA1在光毒性過(guò)程中發(fā)揮著更重要的作用。

對(duì)紫外線誘導(dǎo)的PAHs基因毒性已進(jìn)行了詳細(xì)的研究，因?yàn)檫@些化學(xué)物質(zhì)可能與非黑色素瘤皮膚癌有關(guān)。在UVA照射的HaCaT 細(xì)胞中，低濃度PAHs（10-9～ 10-7mol/L，包括萘、菲、芘和苯并芘）可引起組蛋白H2AX磷酸化修飾，這一過(guò)程通常反映了對(duì)DNA 損傷的誘導(dǎo)。在最高濃度時(shí)還有可能檢測(cè)到明顯的DNA 斷裂。使用彗星實(shí)驗(yàn)檢測(cè)DNA 鏈的斷裂或堿基的氧化損傷，評(píng)估各種芘衍生物的光基因毒性。所有檢測(cè)的化合物都能夠在亞細(xì)胞毒性濃度下?lián)p傷DNA，并在照射后8 h 內(nèi)完成對(duì)DNA 的修復(fù)。有研究者對(duì)83例志愿者行橫向分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)日光照射過(guò)多與吸煙過(guò)度同時(shí)發(fā)生時(shí)，產(chǎn)生皺紋的風(fēng)險(xiǎn)比非吸煙者或每天日光暴露少于2 h者高11.4倍。

總之，這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在UVA 照射下PAHs對(duì)皮膚具有光敏性。即使?jié)舛群艿停ɡ缈赡艿娜粘１┞读浚?，光反?yīng)性PAHs 很可能產(chǎn)生能夠損傷皮膚細(xì)胞的慢性局部光氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終加速光老化的進(jìn)程。

四、（光-）污染對(duì)皮膚影響的可能機(jī)制

對(duì)于污染所導(dǎo)致皮膚損傷的機(jī)制，大多數(shù)假說(shuō)來(lái)源于體外實(shí)驗(yàn)，所提到的應(yīng)激主要有3 種：氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和代謝應(yīng)激。

1.（光-）氧化應(yīng)激：由于皮脂和角質(zhì)層直接暴露在空氣中，污染物可氧化皮膚表面成分。例如，強(qiáng)氧化劑臭氧可以誘導(dǎo)角鯊烯的過(guò)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生丙二醛和4HNE（4-羥基-2-壬烯醛）等活性醛。皮膚表面抗氧化劑（維生素E、維生素C和谷胱甘肽）的缺乏會(huì)促進(jìn)角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)性損傷，削弱皮膚的屏障功能。一項(xiàng)研究將志愿者的手臂暴露在真實(shí)的臭氧水平下（約0.8 ppm），可以觀察到角質(zhì)層內(nèi)的維生素E顯著降低，同時(shí)伴有脂質(zhì)過(guò)氧化物增加。UVA 照射下PM產(chǎn)生的光氧化應(yīng)激也可能會(huì)增加皮膚表面的氧化性損傷。

真實(shí)情況下，會(huì)影響到表皮深層和真皮的氧化應(yīng)激可能僅由PM 和/或PM 成分所導(dǎo)致，因?yàn)槌粞醯姆磻?yīng)性太強(qiáng)，不能通過(guò)角質(zhì)層擴(kuò)散。如前所述，納米范圍內(nèi)的PAHs足以引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞光毒性。在體內(nèi)，推測(cè)同樣的過(guò)程會(huì)在UVA 照射下維持慢性局部氧化應(yīng)激。例如，已證實(shí)納米范圍的苯并（a）芘和茚并（1，2，3-cd）芘協(xié)同UVA1照射可使人角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生高水平的活性氧。此外，茚并（1，2，3-cd）芘+UVA1甚至可以通過(guò)觸發(fā)超氧化物的產(chǎn)生和膜的去極化來(lái)?yè)p傷線粒體。污染導(dǎo)致的線粒體損傷可能是其副作用的相關(guān)機(jī)制之一。實(shí)際上，最近一項(xiàng)臨床測(cè)試強(qiáng)調(diào)了城市污染暴露人群皮膚角質(zhì)層內(nèi)ATP濃度下降。污染環(huán)境下的志愿者，血細(xì)胞中線粒體DNA 水平也有所下降。此外，慢性氧化應(yīng)激可能促進(jìn)細(xì)胞老化和加速皮膚（光）老化，這與污染對(duì)皮膚影響的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)一致。

2.炎癥反應(yīng)：皮膚表面皮脂的氧化可能促進(jìn)炎癥性皮膚病（如特應(yīng)性皮炎和濕疹）的發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將紫外線誘導(dǎo)的角鯊烯過(guò)氧化產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至原代培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中時(shí)，可引起細(xì)胞整體的促炎反應(yīng)。另外，由于UVA能夠激活一些PAHs產(chǎn)生單態(tài)氧，因此當(dāng)空氣污染達(dá)到峰值時(shí)，該過(guò)程可能會(huì)參與皮膚炎癥性疾病的惡化。此外，角鯊烯過(guò)氧化物還可能介導(dǎo)了炎性痤瘡的發(fā)展。

目前，空氣污染與皮膚微生物組的相關(guān)文獻(xiàn)還非常少。一項(xiàng)關(guān)于苯并（a）芘降解的研究顯示，人體皮膚上的共生菌可以利用苯并（a）芘作為碳源，代謝過(guò)程所產(chǎn)生的多種降解產(chǎn)物，有一些具有高度的細(xì)胞毒性和基因毒性，但該過(guò)程的免疫學(xué)效應(yīng)尚未得到研究。

3.代謝應(yīng)激：Ⅰ期代謝途徑的目的是增加外源性物質(zhì)的親水性，以促進(jìn)其排泄。該過(guò)程受一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子AhR 調(diào)控，可以刺激多種細(xì)胞色素P450 解毒酶（如CYP1A1 和CYP1B1）的表達(dá)。PAHs 可以激活A(yù)hR，促進(jìn)污染物誘導(dǎo)的突變和致癌，尤其是在肺部。在皮膚中，AhR在所有類(lèi)型的細(xì)胞中都有表達(dá)，連接皮膚與環(huán)境。例如，UVB可以產(chǎn)生一種強(qiáng)的AhR 配體色氨酸光化產(chǎn)物6-甲酰吲哚［3，2-b］咔唑，因此，日照可通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅰ期代謝途徑來(lái)調(diào)整皮膚的代謝活動(dòng)。相反，AhR 也是皮膚屏障質(zhì)量的一個(gè)重要因素。AhR可能還會(huì)促進(jìn)與香煙煙霧有關(guān)的皮膚過(guò)早老化：在體外用香煙煙霧提取物處理的人成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞CYP1A1、CYP1B1和基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP1）過(guò)表達(dá)。由于MMP1 可以介導(dǎo)結(jié)締組織損傷，因此污染物激活的AhR 可能有助于皺紋的產(chǎn)生。同樣，香煙煙霧提取物可以增強(qiáng)培養(yǎng)的人黑素細(xì)胞中UVB 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子MITF過(guò)表達(dá)，AhR沉默則可以消除此過(guò)程。因?yàn)檗D(zhuǎn)錄因子MITF調(diào)控黑素原生成，所以PAHs可以通過(guò)激活A(yù)hR促進(jìn)黑色素的產(chǎn)生。然而，目前還沒(méi)有證據(jù)表明在人皮膚內(nèi)PAHs的濃度是否達(dá)到了體外條件下觸發(fā)AhR 有害影響所需的水平，所以仍需要在真實(shí)的暴露條件下進(jìn)行體內(nèi)研究來(lái)獲取更多的數(shù)據(jù)。

五、光-污染應(yīng)激的防護(hù)策略

污染對(duì)皮膚的影響很可能是通過(guò)表面的相互作用以及由循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)皮膚深層組織來(lái)共同實(shí)現(xiàn)的。因此，預(yù)防策略應(yīng)結(jié)合這兩個(gè)層面進(jìn)行。

1.表面防護(hù)，防曬霜和抗氧化劑的適當(dāng)結(jié)合：角質(zhì)層內(nèi)存在由酶和非酶抗氧化劑組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。紫外線和污染物有協(xié)同作用，臭氧、香煙煙霧和UVA（+/-光反應(yīng)性PAHs）在產(chǎn)生單態(tài)氧、超氧化物和角鯊烯過(guò)氧化物時(shí)，會(huì)直接與這些抗氧化劑發(fā)生氧化。例如，臭氧可以耗盡角質(zhì)層內(nèi)的維生素E、維生素C 和谷胱甘肽。因此，推薦日常使用防曬霜。UVA1會(huì)參與PAHs 的光反應(yīng)，需要使用廣譜防曬霜來(lái)增強(qiáng)對(duì)UVA1的防護(hù)。

2.深層防護(hù)，解毒途徑的刺激：Ⅱ期代謝可確保AhR調(diào)控的Ⅰ期代謝所產(chǎn)生的反應(yīng)性中間體被中和和解毒。大多數(shù)Ⅱ期代謝酶類(lèi)受轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 的調(diào)控，后者還可以調(diào)節(jié)編碼具有抗氧化活性或參與谷胱甘肽生物合成的酶類(lèi)的基因表達(dá)。鑒于皮膚深層組織中存在的PAHs 在有或無(wú)日光照射下（產(chǎn)生毒性代謝物和ROS）均可以誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激的機(jī)制，激活Nrf2通路或許可以提供適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)。將UVA照射下的苯并（a）芘光毒性用于培養(yǎng)的小鼠成纖維細(xì)胞來(lái)篩選各種抗氧化化合物，發(fā)現(xiàn)蘆丁、楊梅素、迷迭香酸和咖啡酸是最有效的，但其調(diào)節(jié)Nrf2的能力尚未得到研究。在mmol/L濃度下，白藜蘆醇可以減少由香煙煙霧引起的培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞醛蛋白加合物形成，并且還可以阻止負(fù)責(zé)組織吸收膽固醇的SR-B1（清道夫受體B1）的丟失。盡管研究已經(jīng)證實(shí)，白藜蘆醇可以通過(guò)增加角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度來(lái)防護(hù)表皮免受異丙苯過(guò)氧化氫促氧化劑的急性毒性損傷，但是其并未提及Nrf2的誘導(dǎo)。

使用具有光穩(wěn)定性的廣譜防曬霜能夠減少環(huán)境空氣污染物對(duì)整個(gè)皮膚的光激活作用。將濾光劑與抗粘連劑相結(jié)合可減少顆粒物與皮膚的相互作用。加入如類(lèi)胡蘿卜素和維生素E（或衍生物）等抗氧化劑作為單態(tài)氧猝滅劑來(lái)抑制過(guò)氧化過(guò)程；使用維生素C 和一些多酚類(lèi)物質(zhì)保護(hù)屏障功能蛋白。根據(jù)其透皮能力，這些抗氧化劑還可以通過(guò)靶向各種ROS，降低緊鄰角質(zhì)層的活性淺層表皮的氧化應(yīng)激。表皮深層和真皮淺層的防護(hù)主要依賴(lài)于Nrf2 通路的激活，可以：①通過(guò)增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶或SOD 的活性和細(xì)胞間谷胱甘肽的濃度，中和ROS；②通過(guò)刺激谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和醌類(lèi)氧化還原酶的活性，激活毒性PAH代謝產(chǎn)物和過(guò)氧化衍生性活性醛的解毒作用；③通過(guò)激活HO1 和調(diào)節(jié)NF-κB，促進(jìn)抗炎反應(yīng)。體外已鑒定出幾種來(lái)自植物提取物的天然Nrf2 激活劑，然而其臨床功效取決于它們的皮膚生物利用度。

六、結(jié)論和前景

目前已明確，污染物暴露可以加重特應(yīng)性反應(yīng)，這可能是皮膚屏障和免疫平衡被破壞的結(jié)果。此外，有報(bào)告指出，城市生活或吸煙與皮膚老化加速有關(guān)，如過(guò)早出現(xiàn)色素沉著異?；虬櫦y。雖然目前從臨床看是令人信服的，但相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制仍是推測(cè)階段，皮膚暴露于空氣污染中的明確特征仍有待確定。此外，考慮到大多數(shù)污染物都能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，來(lái)源于生物靶標(biāo)的氧化副產(chǎn)物的反應(yīng)活性和毒性（如角鯊烯過(guò)氧化物）也可能在損傷皮膚生理機(jī)能中發(fā)揮重要作用。如果PAHs 經(jīng)皮膚污染與PAHs 血漿污染相當(dāng)，那么可假設(shè)nmol/L 范圍的濃度還不足以單獨(dú)引起顯著的皮膚反應(yīng)。但是，UVA 照射可能充當(dāng)PAH 的光催化劑，誘導(dǎo)局部發(fā)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。已證實(shí)的PAHs 光毒性和光致癌性也支持這一假設(shè)。雖然污染物與UVA1的協(xié)同作用會(huì)導(dǎo)致“光-污染應(yīng)激”，但該結(jié)論還需要體內(nèi)驗(yàn)證，同時(shí)闡明污染物誘導(dǎo)的皮膚損傷背后的生理過(guò)程。

隨著認(rèn)識(shí)的加深，環(huán)境空氣污染對(duì)皮膚健康的危害也在逐漸增加。對(duì)于暴露在高污染環(huán)境中或者吸煙的人來(lái)說(shuō)，PM和PAHs無(wú)疑會(huì)加劇其光老化。因此，更需要使用適當(dāng)且合理的光防護(hù)措施來(lái)保護(hù)皮膚。