原發(fā)皮膚淋巴組織增殖性疾病分類進展

陳浩 孫建方 周小鴿

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院病理科，南京 210042；2首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院病理科 100050

原發(fā)皮膚淋巴組織增殖性疾?。╬rimary cutaneous lymphoproliferative disorders）是一組主要累及皮膚、但與淋巴結病變不同的異質性病變。雖相對少見，仍是淋巴造血系統(tǒng)病變中的重要組成部分，包括已經明確定義的淋巴瘤和部分譜系疾病或部分尚未明確定義的病變。皮膚淋巴組織增殖性疾病的分類方案最早于1997年由歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for the Research and Treatment of Cancer，EORTC）提出，將原發(fā)于皮膚的病變和淋巴結內的病變區(qū)分開，2005年這種分類方法被WHOEORTC［1］認可。在此基礎上，2008年的WHO分類［2］更加強調臨床表現(xiàn)在疾病分類中的作用。2018年WHO 分類修訂版［3］和 2019年WHO-EORTC 分類［4］中，則更強調遺傳學改變在疾病分類中的作用。本文介紹這些疾病分類的新進展。

一、原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤（primary cutaneous T-cell lymphomas，PCTCL）和NK/T細胞淋巴瘤（NK/T-cell lymphomas，NK/TCL）

皮膚T 細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）占原發(fā)皮膚淋巴瘤的 75% ～ 80%［5］。新的 WHO 分類和WHO-EORTC分類（未注明出版年時分別指2018年WHO分類修訂版［3］和2019年WHO-EORTC 分類［4］）主要的改變是，將原發(fā)皮膚肢端CD8+T 細胞淋巴瘤列為一種獨立的疾病。由于預后良好，將原發(fā)皮膚CD4+小/中T細胞淋巴瘤改為原發(fā)皮膚CD4+小/中T 淋巴組織增殖性疾病。考慮到疾病呈譜系改變，將種痘水皰病樣淋巴瘤改為種痘水皰病樣淋巴增殖性疾病。此外還介紹了幾種新的淋巴瘤樣丘疹病的組織學亞型。WHO-EORTC 關于原發(fā)皮膚T 細胞淋巴瘤分類見表1。

1.蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）：是最常見的原發(fā)皮膚T 細胞淋巴瘤，除了經典類型，還有3 個臨床組織學亞型，即親毛囊型MF（folliculotropic MF，F(xiàn)MF）、Paget 樣網狀組織細胞增生癥和肉芽腫性皮膚松弛。既往認為，F(xiàn)MF累及毛囊，其治療效果及預后較經典型MF差。但近期研究認為［6］，早期、單發(fā)皮損的FMF 患者預后良好，而進展期或出現(xiàn)皮膚外器官受累的FMF患者預后則較差。相對于組織學形態(tài)，分期和分級與預后的相關性更高，提示應對FMF進行分期和分級。

2.原發(fā)皮膚CD30+T細胞淋巴組織增殖性疾?。╬rimary cutaneous CD30+T-cell lymphoproliferative disorders）：是一組譜系疾病，約占原發(fā)皮膚淋巴組織增殖性疾病的30%。譜系的良性端是淋巴瘤樣丘疹?。╨ymphomatoid papulosis，LyP），惡性端是原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，PC-ALCL），二者臨床及組織病理表現(xiàn)有一定重疊，但大部分可通過臨床表現(xiàn)來鑒別。LyP好發(fā)于青年人，表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的丘疹，部分皮損會自行消退，單個皮損的直徑常＜2 cm；而PC-ALCL則好發(fā)于中老年人，通常表現(xiàn)為大的、散在或孤立性的潰瘍、結節(jié)。

LyP 有不同的組織學亞型（表2），新的WHO 和WHOEORTC分類在LyP原有的組織學亞型（A ～C型）基礎上，提出了新的組織學亞型（D ～F型）。需要注意的是，不同的組織學亞型是根據與其有類似組織學表現(xiàn)的不同疾病的鑒別需要來提出的，與本病的治療和預后無相關性。D 型LyP，腫瘤細胞有明顯的親表皮性，但也累及皮下組織［7］，細胞表達CD8 和CD30，主要需與侵襲性親表皮CD8+T 細胞淋巴瘤［8］及急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹［9］鑒別。E型LyP呈血管中心性浸潤，可伴有血管閉塞和壞死，腫瘤細胞常表達CD8，需與 ?/δ T 和 NK/T 細胞淋巴瘤鑒別。F 型 LyP 累及毛囊［10］。新的分類中，還描述了一類少見的、具有獨特臨床和組織學改變的LyP，好發(fā)于老年人，常為孤立性皮損；組織病理學表現(xiàn)同時存在親表皮現(xiàn)象和真皮內病變，親表皮的腫瘤細胞為弱表達CD30 的腦回狀核小細胞，而真皮內為強表達CD30的大細胞；腫瘤細胞的CD4、CD8常陰性，可不表達細胞毒蛋白，其存在6p25.32的DUSP-IRF4重排基因［11］。

PC-ALCL主要需與系統(tǒng)型ALCL累及皮膚相鑒別。PCALCL絕大多數(shù)不表達間變性淋巴瘤激酶（ALK），且沒有系統(tǒng)受累；系統(tǒng)型ALCL 可分為系統(tǒng)性ALK+ALCL 和ALKALCL，ALK+ALCL 預后較好。在部分系統(tǒng)性ALK-ALCL、PC-ALCL 和少數(shù) LyP 中存在累及 6p25.32 的 DUSP-IRF4 重排基因［12］，進一步提示PC-ALCL和LyP是譜系疾病。

3.原發(fā)皮膚肢端CD8+T細胞淋巴瘤（primary cutaneousacral CD8+T-cell lymphoma，CD8+PCATCL）：是一種發(fā)生在肢端、生物學行為惰性的淋巴組織增殖性疾病，在新的WHO 和WHO-EORTC 分類中被列為一種獨立的疾病。Petrella 等［13］于 2007年描述了一組發(fā)生于耳部的孤立性丘疹、結節(jié)性病變，組織學顯示真皮內有CD8+小淋巴細胞彌漫浸潤。2016年Kluk 等［14］報道，在鼻、面部和足部發(fā)現(xiàn)類似的病變，患者多為成人，皮損緩慢增長，無系統(tǒng)受累。

表1 2018年WHO歐洲癌癥研究和治療組織原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤（primary cutaneous T-cell lymphomas，PCTCL）分類

表2 淋巴瘤樣丘疹病組織學亞型及組織學改變和鑒別診斷

CD8+PCATCL 病變主要位于真皮，可累及皮下組織，病變和表皮之間存在無浸潤帶，無親表皮現(xiàn)象，腫瘤細胞形態(tài)單一，細胞核圓形或微不規(guī)則，偶爾可見核仁。腫瘤細胞CD3和CD8陽性，CD4陰性，可表達T細胞內抗原（TIA）1，較少表達粒酶B 和穿孔素，不表達濾泡輔助T 細胞標記，Ki67增殖指數(shù)很低，可有其他T細胞抗原的丟失，EB病毒編碼小RNA（EBER）陰性。

本病需與多種CD8陽性淋巴瘤鑒別，原發(fā)皮膚CD8+侵襲性親表皮T 細胞淋巴瘤生物學行為常呈侵襲性，皮損多發(fā)，有明顯的腫瘤細胞親表皮現(xiàn)象。D 型LyP 皮損常多發(fā)，可反復和自行消退，組織學有明顯的親表皮現(xiàn)象，腫瘤細胞同時表達CD8 和CD30。Paget 樣網狀組織細胞增生癥也好發(fā)于肢端，但臨床常表現(xiàn)為斑片和斑塊，病程惰性，淋巴細胞明顯親表皮。

本病是否為腫瘤性病變還有爭議，大部分學者基于其組織學改變認為是腫瘤性病變，但我們觀察過1 例臨床表現(xiàn)和原發(fā)皮膚CD4+小/中T 淋巴細胞增殖性疾病類似的病例，活檢后自行消退，所以可能需要大宗病例的研究才能闡明本病的性質。

本病生物學行為惰性，復發(fā)罕見，且不伴系統(tǒng)受累，局部手術切除和/或放療是主要的治療方法。

4.原發(fā)皮膚CD4+小/中T淋巴細胞增殖性疾?。╬rimary cutaneous CD4+small/medium T-cell lymphoproliferative disorder，PCSMTCLPD）：最早被歸類為原發(fā)皮膚外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型，在2008年WHO 分類中稱“原發(fā)皮膚CD4+小/中T細胞淋巴瘤”。由于本病生物學行為惰性，因此稱為“淋巴瘤”受到廣泛質疑，在2018年WHO 分類中被重新定義為“原發(fā)皮膚CD4+小/中T 細胞淋巴組織增殖性疾病”。PCSMTCLPD臨床多表現(xiàn)為正常皮膚上快速生長的單發(fā)紅色結節(jié)，不伴潰瘍，主要累及頭頸部；偶爾皮損直徑＞1 cm、多發(fā)或累及頭頸部以外的區(qū)域，但無系統(tǒng)受累。

本病組織學上與CD8+PCATCL類似，無親表皮現(xiàn)象，可見無浸潤帶形成。病變可累及真皮全層，偶可累及皮下脂肪，由小、中等大小的淋巴樣細胞構成，輕度不規(guī)則，可見大細胞，但數(shù)量少于30%，可見漿細胞和組織細胞及肉芽腫形成。部分病例病變圍繞毛囊分布，偶見淋巴樣細胞累及毛囊上皮。

淋巴樣細胞表達 CD3 和 CD4，不表達 CD8、CD56 和CD30；可表達TIA-1，但不表達粒酶B和穿孔素；部分病例表達程序性死亡受體 1、CXCL13 等濾泡輔助 T 細胞標記［15］；EBER陰性，Ki67指數(shù)一般不超過30%。病變中常有較多B細胞，但通常不成片分布，沒有輕鏈限制性表達。TCR基因重排可陽性，偶爾IgH重排陽性。

本病需與MF 鑒別，尤其是單發(fā)皮損的MF，MF 通常在出現(xiàn)結節(jié)之前，有斑片和斑塊期皮損。本病偶可累及毛囊，需與FMF鑒別，后者常伴有不同程度的毛囊黏蛋白病，病變圍繞毛囊分布的特征較前者明顯。CD8+PCATCL 臨床和組織學表現(xiàn)與本病類似，但腫瘤細胞廣泛表達CD8 有助于與本病鑒別。本病常伴較多的B細胞和漿細胞增生，且由于T細胞表達濾泡輔助T 細胞表型，可促進漿細胞呈克隆性增生［16］，偶爾IgH 重排也可陽性，所以本病常需與 B 細胞淋巴瘤鑒別，尤其是常伴有較多的T 細胞增生且存在克隆性漿細胞增生的原發(fā)皮膚邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。本病通常呈彌漫增生，不伴反應性濾泡增生；而邊緣區(qū)淋巴瘤常呈結節(jié)狀分布，結節(jié)內可見明顯的反應性濾泡存在，結節(jié)邊緣可見漿細胞和淋巴漿細胞增生，這些特點本病較少見。

本病預后良好，沒有系統(tǒng)受累，部分皮損活檢后自行消退，也可采取局部切除/放療或皮損內注射糖皮質激素治療。

5.種痘水皰病樣淋巴組織增殖性疾?。╤ydroa vacciniform-like lymphoproliferative disorder，HV-like LPD）/兒童系統(tǒng)性EB病毒（EBV）+T細胞淋巴瘤（systemic EBV+T-cell lymphoma of childhood）：在 2018年 WHO 分類中，兒童EBV 相關T/NK 細胞淋巴組織增生性疾病主要包括慢性活動性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）和兒童系統(tǒng)性EBV+T細胞淋巴瘤。CAEBV指原發(fā)EBV感染后，病程持續(xù)超過3個月，持續(xù)存在高滴度的EBV和全身癥狀，病程遷延；組織學上呈譜系改變，浸潤細胞可呈克隆性增生，有發(fā)展為系統(tǒng)EBV+T或NK/T細胞淋巴瘤的可能；根據受累程度可分為系統(tǒng)性和皮膚性，其中蚊蟲叮咬高敏反應（hypersensitivity reactions to mosquito bites，HMB）和HV-like LPD 是CAEBV 的皮膚表現(xiàn)。兒童系統(tǒng)性EBV+T 細胞淋巴瘤常急性起病或由CAEBV 進展，有明顯的系統(tǒng)受累、且常伴噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥預后不良。但其兩者臨床表現(xiàn)有一定程度的重疊［17］。

2008年WHO分類中將組織學上符合腫瘤性改變，呈單克隆增生的種痘水皰病樣病變歸為種痘水皰病樣淋巴瘤，忽略了其臨床、組織學和預后呈譜系，很難通過已知的臨床和組織學信息及細胞克隆性增生預測患者的預后，所以在2018年WHO分類中，將其命名為HV-like LPD。

目前，HV-like LPD 和HMB 是不同疾病還是同一種疾病不同表現(xiàn)尚存爭議。臨床上，HV-like LPD表現(xiàn)為曝光部位反復出現(xiàn)丘疹、水皰，伴小潰瘍，愈后有淺表瘢痕形成，皮損也可位于非曝光部位并可伴系統(tǒng)癥狀。HMB 通常表現(xiàn)為蚊蟲叮咬的部位出現(xiàn)潰瘍性皮損，也可伴類似的系統(tǒng)癥狀。二者組織學改變類似，大多數(shù)HV-like LPD呈CD8+T細胞表型，HMB 更多為NK 細胞表型。HMB 患者一般預后較好。

HV-like LPD和HMB主要需與結外NK/TCL，鼻型鑒別，因為三者組織學有一定的重疊性，前兩者可以進展為T 或NK/T 細胞淋巴瘤，鑒別需要結合臨床病史。NK/TCL 患者幾乎全是成年人，常有鼻咽部病變，累及皮膚時，皮損一般較大，好發(fā)于軀干和四肢。

二、原發(fā)皮膚B細胞淋巴瘤（primary cutaneous B-cell lymphomas，PCBCL）

皮膚B 細胞淋巴瘤（cutaneous B-cell lymphoma，CBCL）占原發(fā)皮膚淋巴瘤的20% ～ 25%［5］。2005年WHO-EORTC分類中主要的PCBCL 類型是原發(fā)皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤（primary cutaneous marginal zone lymphoma，PCMZL）、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤（primary cutaneous follicle center lymphoma，PCFCL）和原發(fā)皮膚彌漫大B 細胞淋巴瘤，腿型（primary cutaneous large B-cell lymphoma，leg type，PCDLBCL，LT）。2008和2017年的WHO分類中將PCFCL、PCDLBCL、LT列為獨立的疾病，將PCMZL歸入結外黏膜相關淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphomas of mucosaassociated lymphoid tissue，MALT）。2018年 WHO 和 WHOEORTC 分類中將EBV+黏膜皮膚潰瘍（EBV-positive mucocutaneous ulcer，EBVMCU）在PCBCL 中列為一個新的臨時獨立病種。2019年WHO-EORTC 則將PCBCL 分為PCFCL、PCMZL、PCDLBCL，LT、EBVMCU（暫定類型）、血管內大B細胞淋巴瘤。

1.PCMZL：臨床、組織學表現(xiàn)均與其他部位的MALT有一定的差異。首先，皮膚不屬于黏膜相關組織；其次，本病和病原體的關系不如其他部位的MALT密切［18］，且胃、肺的MALT 淋巴瘤常見的 t（11；18）（q21；q21）和 t（1；14）（p14；q32）易位在PCMZL中罕見［19］。

本病發(fā)病年齡跨度廣，男性稍多見，部分患者有自身免疫性疾病病史。皮損多為單發(fā)或局限，多表現(xiàn)為浸潤性丘疹、斑塊和結節(jié)，不伴破潰。少數(shù)患者皮損累及多個解剖學部位。

目前認為 PCMZL 有兩種亞型［20-21］，常見的是 Ig 轉化的類型，可表達IgG或IgA，不表達趨化因子受體CXCR3，組織學表現(xiàn)為真皮內多結節(jié)狀浸潤，常伴較多的反應性T細胞，而腫瘤性B 細胞數(shù)量較少，結節(jié)周邊常存在具有輕鏈限制型表達的漿細胞，淋巴上皮病變和濾泡植入較少見。較少見的亞型沒有Ig轉化，表達IgM和CXCR3，組織學常表現(xiàn)為彌漫或大結節(jié)浸潤，病變中以腫瘤性B 細胞為主，反應性T細胞較為少見，與其他部位的MALT表現(xiàn)類似［21］，更容易出現(xiàn)皮膚外受累。

本病預后很好，5年生存率達90%～100%［3］，單發(fā)或局限性多病灶皮損一般采取手術或放療，泛發(fā)性皮損可化療或用電子束照射。多數(shù)患者可完全緩解，但約50%的患者皮疹可再發(fā)，但較少累及皮膚外器官。

2.EBVMCU：發(fā)生于老年人或服用免疫抑制劑患者的單發(fā)、界限清楚的潰瘍性病變。病變好發(fā)于舌、頰黏膜、唇和扁桃體，其次是皮膚和胃腸道黏膜，可有引流淋巴結受累，但無全身癥狀。EBVMCU常為自限性，部分患者減少免疫抑制治療后病變可完全緩解。早期的一項研究中，20例隨訪患者中9例在沒有治療的情況下自發(fā)緩解［22］。

組織學上，EBVMCU 病變周圍的鱗狀細胞呈假上皮瘤樣增生，潰瘍中存在淋巴細胞、嗜酸粒細胞及組織細胞混合性浸潤，其中可見大的、Reed-Sternberg 樣細胞。這些大細胞表達PAX-5和CD30，不同程度表達CD45，陰性或弱陽性表達CD20，具有非生發(fā)中心表型；約50%的患者表達CD15，EBER陽性。

本病需與霍奇金淋巴瘤、EBV+DLBCL、移植后淋巴增殖性疾病、累及黏膜的PC-ALCL 及LyP 和淋巴瘤樣肉芽腫鑒別。臨床病史對鑒別很重要?；羝娼鹆馨土銎つw受累非常罕見，通常伴有淋巴結受累。EBVMCU和EBV+DLBCL臨床和組織學有一定重疊，后者病變常呈多灶性，組織學上大細胞彌漫分布，強陽性表達CD20。PC-ALCL 和LyP 不表達PAX5和EBER。淋巴瘤樣肉芽腫通常有肺部受累。

三、小結

2018年WHO和2019年WHO-EORTC 分類對于皮膚淋巴瘤較之前的分類取得了一些進展，在診斷中更加強調臨床、組織學和免疫表型的結合，是指導皮膚淋巴瘤診斷和治療的指南。而相對于系統(tǒng)性淋巴瘤，遺傳學進展相對有限，可能是因皮膚淋巴瘤發(fā)病率低造成，將是今后研究的重點和方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突