維生素D與女性生殖相關(guān)的研究進(jìn)展

葛平艷 過明珠 王百苗葉 平

維生素D為一種脂溶性的開環(huán)固醇類衍生物，能夠維持人體內(nèi)鈣磷代謝的平衡，參與到某些蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)過程中。人體自身的組織系統(tǒng)當(dāng)中廣泛分布有維生素D，使得其在生理方面具有廣泛的作用。目前認(rèn)為，維生素D與人體的免疫功能、心血管、代謝、妊娠和胎兒發(fā)育等密切相關(guān)。近年來，維生素D對生殖系統(tǒng)的作用越來越受到重視，其與自然流產(chǎn)、子癇前期及妊娠期糖尿病等一系列不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。本文主要對維生素D在女性生殖領(lǐng)域中的研究進(jìn)展予以綜合性的概述。

1 維生素D概述

維生素D缺乏的現(xiàn)象普遍存在，全世界缺乏維生素D的人群甚至高達(dá)10億[1]。國內(nèi)關(guān)于維生素D的流行病學(xué)研究表明，目前我國維生素D缺乏（＜30ng/mL）的人群達(dá)到86%，而在女性人群當(dāng)中這一水平相對更高，尤其在妊娠期更是一種普遍現(xiàn)象。人體內(nèi)維生素D很少一部分來自于食物，主要由皮膚中存在的維生素D的前體在受紫外線（290~315nm）照射后轉(zhuǎn)變而來。食物中所包含的維生素D在膽汁的協(xié)助作用下，在小腸中形成一種乳糜類型的微粒被吸收之后進(jìn)入到血液，再和內(nèi)源性的維生素D一起經(jīng)血漿中維生素D結(jié)合蛋白輸送至肝臟代謝，在肝臟的微粒25-羥化酶的催化作用下氧化成為25-羥維生素D[25-（OH）D]。隨后再被轉(zhuǎn)運到腎臟，經(jīng)1-羥化酶的催化，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1α和25-二羥基維生素D3[25（OH）2D3]以及24R這三種物質(zhì)。其中的25（OH）2D3是維生素D代謝的一個最終產(chǎn)物，它是一種具有生物活性的類固醇激素，通過和維生素D受體（VDR）進(jìn)行結(jié)合，從而發(fā)揮出其在生物學(xué)方面的相關(guān)作用[2]。人體內(nèi)的大部分器官及組織都含有VDR，其作用廣泛，如調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增強免疫、影響細(xì)胞的增殖與分化等。研究發(fā)現(xiàn)，VDR在女性的子宮內(nèi)膜、卵巢、胎盤及蛻膜等都有著不同程度的表達(dá)，并且在妊娠期間其自身的表達(dá)量在不斷增加[3]。

2 維生素D與自然流產(chǎn)

自然性流產(chǎn)是妊娠早期的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多方面，常見原因包括胚胎染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌疾病、感染、免疫功能異常等，但是目前仍有50%的自然流產(chǎn)原因不明[4]。

2.1 維生素D與細(xì)胞因子 在妊娠期間，因為母體內(nèi)胎兒自身攜帶有1/2不同于母體的父系抗原，所以可以將妊娠認(rèn)為是一種半同種異體移植過程，而妊娠能夠最終達(dá)到成功主要依賴于母體中的免疫系統(tǒng)對胎兒的識別及認(rèn)同，并且形成一種免疫型耐受及產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答[5]。Th1和Th2細(xì)胞因子之間的平衡與自然流產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)性得到了廣泛的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是母胎免疫調(diào)節(jié)活動中的一個潛在的免疫調(diào)節(jié)分子，它能夠抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增生，影響細(xì)胞因子的表達(dá)。

目前認(rèn)為，在妊娠期Th1/Th2的模式中，Th1為一種主型免疫可導(dǎo)致流產(chǎn)，而Th2也是一種主型免疫可以維持孕婦最終成功妊娠。由于Th1細(xì)胞分泌大量具有胚胎毒作用的因子，當(dāng)Th1/Th2比值向Th1細(xì)胞方向偏移，免疫功能發(fā)生異常，對母體內(nèi)胚胎早期的發(fā)育產(chǎn)生阻礙作用，進(jìn)而導(dǎo)致自然流產(chǎn)及病理性妊娠。維生素D3及其類似物能夠有效下調(diào)Th1細(xì)胞因子，可以治療Th1型細(xì)胞因子過度活動有關(guān)的疾病[6]。蘇貞文等[7]研究發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)患者維生素D3水平低于對照組，且與Th1因子呈正相關(guān)，促使輔助性T細(xì)胞向Th1細(xì)胞偏移，導(dǎo)致免疫耐受無法形成。魏真真等[8]發(fā)現(xiàn)，孕期補充維生素D可改善子鼠維生素D水平，并糾正由于孕期維生素D缺乏引起的Th1/Th2失衡。25（OH）2D3可通過抑制樹突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生白介素（IL）-12和IL-23，促使Th細(xì)胞向Th1分化，從而減少Th2細(xì)胞的增殖，降低過敏性疾病的發(fā)生。

2.2 維生素D與甲狀腺抗體 自身免疫甲狀腺疾病（AITD）是女性中最為常見的一種自身免疫疾病，其發(fā)病機制主要為機體內(nèi)甲狀腺自身抗體導(dǎo)致免疫功能紊亂。

根據(jù)臨床研究報道，AITD患者普遍存在維生素D缺乏現(xiàn)象，表明維生素D和甲狀腺自身免疫之間存在著一定的關(guān)聯(lián)[9]。妊娠期間體內(nèi)甲狀腺自身免疫所發(fā)生的變化相當(dāng)于是一種成功的半同種類型移植的過程，而且也是母體和胎兒之間發(fā)生免疫排斥現(xiàn)象的平衡體制的具體表現(xiàn)，有賴于母體自身對體內(nèi)胚胎在半抗原方面所進(jìn)行的免疫耐受。

人體自身免疫是導(dǎo)致生殖障礙的最主要因素。國外的一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性的患者即使甲狀腺激素水平處于正常范圍，其自然流產(chǎn)的風(fēng)險仍然很高[10]。賈新轉(zhuǎn)等[11]研究表明，在妊娠的早期及中期，甲狀腺自身抗體陽性組中自然流產(chǎn)患者血清25-（OH）D水平均低于未自然性流產(chǎn)者。國外的研究人員則發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎（HT）患者血清25（OH）D水平與抗-甲狀腺過氧化物酶（TPO）水平之間呈顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)過4個月的維生素D（1200～4000IU/d）補充治療后，血清抗-TPO水平顯著下降[12]。

3 維生素D與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（PCOS）是患者激素分泌異常，導(dǎo)致過度肥胖，進(jìn)而引起血壓升高、血糖升高等嚴(yán)重疾病[13]，育齡期女性不孕的重要原因。胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥（HI）則是該疾病在臨床方面的主要特征之一，而PCOS當(dāng)中大約有67%～85%的患者伴隨維生素D缺乏現(xiàn)象[14]。

IR是胰島素針對靶器官進(jìn)行作用時其自身敏感性下降，也可以被理解為正常劑量的胰島素作用后所產(chǎn)生的效果比正常生物學(xué)效應(yīng)水平低的一種病理狀態(tài)，即胰島素所包含的敏感細(xì)胞對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及利用產(chǎn)生的一種抵抗作用[15]。

流行病學(xué)研究顯示，人體內(nèi)維生素D缺乏或者不足都會增加罹患IR的風(fēng)險[16]。相關(guān)研究表明，VDR自身所具有的相關(guān)多態(tài)性和維生素D在人體內(nèi)進(jìn)行的代謝作用之間有所關(guān)聯(lián)，并且還有可能造成PCOS的易感性[17]。

高胰島素能夠通過多種不同途徑促進(jìn)女性卵巢以及腎上腺分泌雄激素，使體內(nèi)產(chǎn)生過高含量的雄激素[18]，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)以及不孕不育等癥狀。國外研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者高胰島素血癥可能導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）濃度升高和纖溶指數(shù)降低，從而誘發(fā)血管中絨毛血栓的形成，對胎盤的血供造成一定的影響，并導(dǎo)致早期妊娠的丟失[19]。Chiu等[20]發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)25（OH）D3水平和胰島素敏感性之間呈正相關(guān)，與β細(xì)胞功能之間呈負(fù)相關(guān)。而VDR存在于胰島β細(xì)胞，VDR是胰島β細(xì)胞功能體現(xiàn)的關(guān)鍵因素，其自身能夠和染色質(zhì)相關(guān)蛋白進(jìn)行結(jié)合，從而對位于胰島素受體啟動基因區(qū)域范圍內(nèi)的維生素反映類型的元件進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)控，以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的合成以及胰島素的分泌。

4 維生素D與妊娠期高血壓

妊娠期高血壓主要發(fā)生在妊娠的第二十周以后，臨床表現(xiàn)主要有水腫、蛋白尿和高血壓等癥狀，可導(dǎo)致孕婦體內(nèi)胎兒生長發(fā)育限制，出現(xiàn)早產(chǎn)和胎盤過早剝離等一系列的并發(fā)癥[21]。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，妊娠期間高血壓疾病是造成母體和胎兒死亡以及新生兒患病的一個原因，其中母體的死亡率達(dá)到10%～15%，胎兒以及新生兒死亡率甚至達(dá)到25.7%[22]。

妊娠期高血壓的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前研究者們認(rèn)為主要與鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運及其代謝方面密切相關(guān)。血清鈣離子（Ca2+）和25-（OH）D 等通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥性損傷，減少血壓波動的發(fā)生。25-（OH）D能調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，促進(jìn)人體對鈣的吸收和利用，血清25-（OH）D水平降低與妊娠期高血壓和子癇前期的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[23]。在妊娠期維生素D缺乏的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血清25-（OH）D水平低于50mmol/L的孕婦發(fā)生子癇前期的概率是對照組的4倍[24]。Palacios等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期，補充維生素D的孕婦可以降低先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險。

5 中醫(yī)對于維生素D與生殖關(guān)系的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)為，“腎藏精主生殖”，精氣貯藏于腎，腎氣充沛是維持生殖功能的關(guān)鍵因素?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“男女生育皆賴腎氣作強，腎旺自能蒙胎也”，由此可見腎的精氣亦是構(gòu)成胚胎生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎氣盛，天葵至，是孕育子女的必要條件。腎中精氣化為血，孕后精血下聚胞宮以養(yǎng)胎，母體內(nèi)的胚胎以及胎兒才能正常發(fā)育。腎精氣血盛旺，才能夠具有載胎和養(yǎng)胎的條件，即“胞脈由腎所系”。

腎虛與維生素D缺乏存在密切聯(lián)系，維生素D對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響與腎的藏象學(xué)說非常接近。謝冬梅[26]等針對成都地區(qū)內(nèi)不同年齡段的人群進(jìn)行相關(guān)的調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)25-（OH）D水平伴隨著年齡的增長而呈現(xiàn)出逐漸降低的趨勢。腎為先天之本，在生、長、壯、老、已的各個生命階段，其生理狀態(tài)的不同，取決于腎中精氣的盛衰。而衰老隸屬于一種自然性腎虛證[27]，由此可見，維生素D和腎虛證存在密切關(guān)聯(lián)。

腎虛是人體生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌功能紊亂的主要原因[28]。通過對日常食物攝取以及日照等因素進(jìn)行干擾，可以造成實驗小鼠體內(nèi)的維生素D缺乏并且導(dǎo)致其自身腎精不足[29]。維生素D缺乏可以導(dǎo)致雌性大鼠生育能力下降約75%，性腺功能低下，進(jìn)而表現(xiàn)出腎精虧虛的癥狀[30]。由此可見，維生素D和“腎藏精主生殖”之間有著密切關(guān)系。

6 小結(jié)

維生素D伴隨著女性生長發(fā)育的整個過程，在生殖系統(tǒng)中存在相關(guān)酶和受體的表達(dá)，通過多種途徑影響女性的生殖功能。目前關(guān)于維生素D影響女性生殖功能的相關(guān)機制需要更深層次的探索。維生素D軸可能是針對“腎藏精主生殖”理論進(jìn)行中醫(yī)補腎治療的一個新靶點，為女性生殖疾病治療提供新的思路。