以剝脫性齦炎為表現(xiàn)的皮膚疾病診療進(jìn)展

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 張寒梅 馮素英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210042

李鎖現(xiàn)在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院皮膚科，江蘇常州 213003

剝脫性齦炎（desquamative gingivitis，DG）表現(xiàn)為牙齦糜爛、剝脫，伴出血和感覺異常，慢性炎癥可導(dǎo)致牙缺失。以DG 為表現(xiàn)的常見的皮膚疾病有口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、黏膜性類天皰瘡（mucous membrane pemphigoid，MMP）、尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）[1]。牙齦直接暴露在口腔中，它不斷接受來自外界和口腔內(nèi)的各種刺激，也受機(jī)體生理、代謝、免疫系統(tǒng)和一些疾病的影響，這種復(fù)雜的背景容易造成以DG為表現(xiàn)的皮膚疾病的誤診?，F(xiàn)將DG的診療進(jìn)展綜述如下。

一、DG患者口腔檢查

口腔檢查包括牙齦、口腔黏膜及衛(wèi)生狀況檢查。牙齦檢查包括牙齦的位置、色澤、炎癥情況及有無剝脫性黏膜損害，可按DG臨床評(píng)分表（DGCS）進(jìn)行評(píng)分[2]：依據(jù)尖牙位置和牙齦內(nèi)外側(cè)，可分為12 個(gè)區(qū)域。損害評(píng)分：無損害0 分、白色浸漬1 分、輕度紅斑（＜ 3 mm）2 分、明顯紅斑（＞ 3 mm）或者1個(gè)及以上水皰3分、糜爛或者潰瘍4分。牙的松動(dòng)度分為Ⅲ度[3]：松動(dòng)幅度 ＜ 1 mm為Ⅰ度，1 ～ 2 mm為Ⅱ度，＞ 2 mm為Ⅲ度。口腔黏膜檢查包括：水皰尼氏征檢查，糜爛、潰瘍、瘢痕的數(shù)目、大小及程度，有無白色網(wǎng)狀條紋（Wickham紋）和同形反應(yīng)?？谇恍l(wèi)生狀況與牙周組織健康關(guān)系密切，以目測(cè)菌斑為主，一般以有菌斑的牙面不超過總牙面數(shù)的20%為口腔衛(wèi)生較好的指標(biāo)。

二、以DG為表現(xiàn)的皮膚疾病的常規(guī)診療

DG相關(guān)性皮膚疾病可分為復(fù)發(fā)性和慢性DG相關(guān)性皮膚疾病。復(fù)發(fā)性DG 相關(guān)性皮膚疾病主要有多形紅斑（erythema multiforme，EM）、復(fù)發(fā)性阿弗他口炎和白塞病，其中EM 診斷線索為前驅(qū)癥狀和靶形損害，復(fù)發(fā)性阿弗他口炎/白塞病診斷線索為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。慢性DG相關(guān)性皮膚疾病主要有OLP、PV、副腫瘤性天皰瘡（PNP）、MMP、獲得性大皰性表皮松解癥（EBA），其中天皰瘡診斷線索為尼氏征陽性，OLP 的診斷線索為 Wickham 紋，MMP/EBA 診斷線索為黏膜瘢痕或者牙齦萎縮，PNP 診斷線索為難治性口炎和多形性皮損[4-5]。局部治療包括：加強(qiáng)口腔衛(wèi)生，注意口腔和牙周組織的保護(hù)和局部外用糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）。研究發(fā)現(xiàn)，DG患者牙齦受累部位放線共生放線桿菌、侵蝕艾肯菌和具核梭桿菌明顯增多[6]，慢性DG患者因刺激后會(huì)出現(xiàn)疼痛和出血等不適癥狀進(jìn)一步導(dǎo)致口腔衛(wèi)生惡性循環(huán)，因此DG患者較正常人群更需注重口腔衛(wèi)生。建議使用軟毛牙刷及漱口水，含服制霉菌素片1 ～2次/d，定期潔治術(shù)。目前，局部治療的一線藥物為外用強(qiáng)效激素。常規(guī)治療為局部外用激素軟膏或凝膠；當(dāng)皮損廣泛時(shí)建議使用含有激素的生理NaCl溶液漱口；難治性皮損可予皮損內(nèi)注射激素；咽喉、食道和鼻腔累及時(shí)可予以激素霧化吸入或噴霧劑治療。治療過程中需密切關(guān)注有無繼發(fā)性念珠菌感染[7-8]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可作為激素代替藥物局部外用，維A酸類藥物局部外用對(duì)于部分OLP患者有效[9]。目前有學(xué)者嘗試使用光動(dòng)力和低能量激光治療OLP并取得了良好的效果[10]。系統(tǒng)治療包括病因治療和系統(tǒng)藥物治療。病因治療：反復(fù)發(fā)作的單純皰疹相關(guān)的EM患者可長療程預(yù)防性抗病毒治療[11]；扁平苔蘚的發(fā)病多與病毒感染、藥物、疫苗接種、牙科修補(bǔ)材料有關(guān)，應(yīng)深入調(diào)查相關(guān)致病因素[12]；早期篩查及完整手術(shù)切除伴發(fā)腫瘤是治療PNP的關(guān)鍵。系統(tǒng)治療藥物包括激素、免疫抑制劑、氨苯砜、秋水仙堿、沙利度胺、抗瘧藥物、維A 酸類藥物（主要用于OLP）、生物制劑和中藥制劑（雷公藤等）等。

三、DG相關(guān)皮膚疾病特異性診療

復(fù)發(fā)性DG相關(guān)性皮膚疾病中反復(fù)發(fā)作性EM可予以阿昔洛韋等抗病毒藥物預(yù)防性治療半年以上，無效的患者可考慮劑量加倍或替換其他抗病毒藥物，如仍無效應(yīng)當(dāng)考慮EM由非單純皰疹病毒激活所引起。預(yù)防性抗病毒治療抵抗及嚴(yán)重的復(fù)發(fā)EM患者可予以氨苯砜、沙利度胺及環(huán)孢素等免疫抑制劑[11]。復(fù)發(fā)性阿弗他口炎以局部治療為主，如果治療抵抗，可予以秋水仙堿、氨苯砜和沙利度胺等藥物治療。白塞病主要累及口腔時(shí)治療與復(fù)發(fā)性阿弗他口炎類似，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和大動(dòng)脈、大靜脈受累時(shí)治療效果較差[13]。

慢性DG相關(guān)性皮膚疾病臨床上容易混淆，通常需要進(jìn)行血清免疫學(xué)檢測(cè)，治療相似但不全相同。OLP多見于30 ～60歲女性，容易累及食道及生殖器部位，長期不愈的皮損有癌變傾向，約有10%的患者僅有牙齦損害[12]?？刹捎蒙吓_(tái)階模式治療，即第1 級(jí)，避免相關(guān)致病因素；第2 級(jí)，局部治療；第3級(jí)，抗瘧藥物/維A酸類藥物/沙利度胺/氨苯砜/雷公藤多甙；第4 級(jí)，激素治療；第5 級(jí)，免疫抑制劑/生物制劑（腫瘤壞死因子α抑制劑）[14]。

PV可分為黏膜主導(dǎo)型（靶抗原為橋粒黏蛋白3）和黏膜皮膚型（靶抗原為橋粒黏蛋白1和3），黏膜損害可見口腔任何部位，多見于頰、腭黏膜。一般認(rèn)為，系統(tǒng)使用激素是治療的一線方案，從初始到維持治療一般需要2年或者更長時(shí)間，聯(lián)合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯）可提高激素治療效果。利妥昔單抗聯(lián)合短程激素治療在部分國家已作為PV治療的一線方案，可減少激素總劑量和不良反應(yīng)[15-16]。目前認(rèn)為的天皰瘡發(fā)病機(jī)制與患者外周血中存在針對(duì)橋粒黏蛋白和/或橋粒黏蛋白1的自身抗體有關(guān)外，還與局部免疫有關(guān)，因此部分學(xué)者建議局部激素治療作為局限性天皰瘡患者的一線方案[17-18]。

PNP 臨床表現(xiàn)與其他水皰性疾病類似，臨床表現(xiàn)主要有難治性口腔炎和多形性皮損，組織病理表現(xiàn)通常為角質(zhì)形成細(xì)胞壞死、棘層松解和基底細(xì)胞液化變性。需進(jìn)行血清免疫學(xué)檢測(cè)（間接免疫熒光檢查、抗斑蛋白和/或抗橋粒芯糖蛋白抗體檢查）及胸腹、盆腔CT 掃描確診。早期手術(shù)切除是治療該病的關(guān)鍵，目前無相關(guān)治療指南，可參照天皰瘡治療，但激素治療抵抗，預(yù)后較差，治療過程中應(yīng)預(yù)防阻塞性細(xì)支氣管炎和重癥肌無力的發(fā)生[19]。難治性口炎可加用沙利度胺，促進(jìn)口炎的愈合，減少激素用量[20]。

MMP 是以黏膜受累為主并有發(fā)展為瘢痕傾向?yàn)樘攸c(diǎn)的一組自身免疫性表皮下水皰病，靶抗原主要為層黏連蛋白5、整合素α6β4、BP180。大部分患者有口腔受累，常表現(xiàn)為DG，慢性炎癥可導(dǎo)致牙齦萎縮、牙周系帶的損害和牙齒缺失；部分患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的喉部、氣管或食道病變，甚至危及生命。具有抗層黏連蛋白5的MMP患者發(fā)生實(shí)體腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。早期與其他表皮下水皰病鑒別較困難，通常需進(jìn)行復(fù)雜的血清免疫學(xué)檢測(cè)，主要包括間接免疫熒光、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)抗體和以正常皮膚、細(xì)胞及相關(guān)重組蛋白為底物的免疫印跡檢測(cè)。氨苯砜等抗炎藥物是治療的主要藥物，氨苯砜等治療抵抗或者病情進(jìn)展迅速時(shí)可予激素治療（起始劑量1 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1），必要時(shí)聯(lián)合使用免疫抑制劑；當(dāng)聯(lián)合治療無效或者出現(xiàn)激素應(yīng)用禁忌證時(shí)，可予利妥昔單抗治療[21-24]。

EBA 是針對(duì)Ⅶ膠原的自身免疫性表皮下水皰病，可分為非炎癥型和炎癥型。炎癥型可模仿大皰性類天皰瘡或者M(jìn)MP，通過臨床表現(xiàn)往往難以區(qū)分?？谇?、食道和咽部受累時(shí)表現(xiàn)為紅斑、水皰和糜爛，慢性炎癥可導(dǎo)致吞咽困難和喉頭狹窄。累及眼部嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致失明。個(gè)別病例甚至可合并抗層黏連蛋白5自身抗體。EBA的診斷需要進(jìn)行血清免疫學(xué)檢測(cè)（間接免疫熒光檢查、通過免疫印跡/酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗Ⅶ膠原自身抗體）。往往激素治療抵抗，部分患者對(duì)氨苯砜治療有效，秋水仙堿、免疫抑制劑和利妥昔單抗等可用于EBA的治療[22，25]。

四、結(jié)語

以DG為表現(xiàn)的皮膚疾病種類多、易誤診，完整的病史，細(xì)致的體檢、組織病理和血清免疫學(xué)檢測(cè)可幫助我們正確診斷DG相關(guān)性皮膚疾病，并在此基礎(chǔ)上確定個(gè)體化的治療方案。DG的治療過程中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生，避免真菌和細(xì)菌繼發(fā)感染，并注意口腔和牙周組織的保護(hù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突