可疑干擾素α-2b誘發(fā)眼肌型重癥肌無力1例

柏梅，王影，王軍杰，梁俊，趙子德，魏彬彬

作者單位：中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京 100040

1 臨床資料

患者潘某，男，52歲。因左眼上瞼下垂1個月余，以“左眼上瞼下垂原因待查”于2016年1月20日收住我院?，F(xiàn)病史：患者1個月前出現(xiàn)左眼上瞼下垂，晨輕暮重，休息后緩解，無復視、言語不利及飲食嗆咳，未見肢體乏力及呼吸困難等癥狀。未予系統(tǒng)診治，患者自覺癥狀逐漸加重。2015年10月因慢性丙型肝炎合并慢性肝炎所致氨基轉移酶升高，外院予以聚乙二醇干擾素α-2b 100 μg皮下注射，每周一次；利巴韋林片300 mg，口服，每日三次；雙環(huán)醇片25mg，口服，每日三次；利可君片20mg，口服，每日三次；水飛薊賓膠囊70 mg，口服，每日三次。在治療4周后出現(xiàn)左眼上瞼下垂癥狀，自覺癥狀逐漸加重，在治療8周后停藥。既往病史：1991年曾行膀胱癌部分切除術，術后未行放、化療等其他治療，術中有輸血史，具體用量不詳。抽煙10余年，每日40支。家族史：父母及胞弟均體健，家族中無與患者類似病史者。眼科檢查：右眼視力1.0，前后節(jié)未見異常，眼球運動各方向均到位；左眼視力1.0，左眼平視時上瞼遮蓋瞳孔約2/3，達4點至8點位，睜眼時左側額肌代償性收縮。雙眼瞳孔對光反射存在。復視像檢查：未見異常。輔助檢查：冰試驗（+），疲勞試驗（+），新斯的明試驗（+）。頭顱磁共振成像未見異常。臨床診斷：（1）眼肌型重癥肌無力；（2）藥物源性眼肌麻痹？

2 討論

2.1 概述

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。2014年初，歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟將眼肌型重癥肌無力 （ocular myasthenia gravis，OMG）定義為無力局限于眼外肌和提上瞼肌的重癥肌無力[1]。而上瞼下垂在OMG患者中最為常見，可累及單側或雙側，多不對稱且時有波動；其次為眼球活動障礙和復視。其發(fā)病原因包括自身免疫、被動免疫及藥物源性因素等。MG平均發(fā)病率約為7.40/（10 萬人·年）[女性 7.14/（10 萬人·年）， 男性7.66/（10萬人·年）]。MG在各個年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性，在40～50歲之間男女發(fā)病率相當，在50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性[2]。西方國家OMG占MG患者的17%～25%，但在亞洲地區(qū)，尤其是中國住院患者中OMG占全部MG患者的58%[3]。而且對于重癥肌無力定量評分高、合并糖尿病等因素的OMG進展為全身型重癥肌無力的比例更高[4]。

2.2 診斷分析

本例患者受累肌肉以眼輪匝肌為主，癥狀典型，有明確的晨輕暮重、休息后緩解、疲勞后加重的特點，冰試驗陽性、疲勞試驗陽性及新斯的明試驗陽性，進一步明確了眼肌型重癥肌無力的診斷。

2.3 鑒別診斷

眼肌型重癥肌無力應與單純累及眼外肌而不影響瞳孔的疾病相鑒別，而對于本例患者，主要應與眼咽型肌營養(yǎng)不良 （oculophargngeal muscular dystrophy，OPMD）相鑒別，OPMD屬于進行性肌營養(yǎng)不良癥，是三核苷酸重復片段擴增突變所致，多在40歲以后發(fā)病，且呈進行性加重，表現(xiàn)為不對稱性的上瞼下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢體無力，有家族遺傳史。

2.4 病因分析

MG是一種神經(jīng)肌肉傳導障礙的疾病，其病因及發(fā)病機理未明。本例患者的發(fā)病過程中，在干擾素（IFN）相關治療第4次后出現(xiàn)上瞼下垂癥狀。IFN在治療丙型肝炎的臨床應用中可見到以下相關副作用[5]：（1）流感樣癥狀最常見；（2）血液系統(tǒng)不良反應主要有中性粒細胞減少、血小板減少；（3）神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀主要有抑郁、狂躁、失眠；（4）皮膚病變主要有皮膚瘙癢、皮疹、注射局部反應、脫發(fā)、皮膚干燥；（5）內(nèi)分泌及代謝性疾病有甲狀腺功能異常，糖尿??；（6）其他少見不良反應，如間質性肺病、視網(wǎng)膜病變、體質量減輕、腹瀉、脫發(fā)、聽力喪失、耳鳴、口腔潰瘍等。因此,MG并不是IFN相關治療的常見副作用。

然而該例患者既往丙型肝炎、膀胱癌病史。通過既往文獻學習，考慮這些基礎疾病也增加了OMG發(fā)病的易感性。1995年Batocchi A P首次報道了2例在進行干擾素 α-2b（interferonα-2b，IFNα-2b）治療期間出現(xiàn)MG的病例，第1例患者為膀胱癌術后行IFNα-2b治療9次后出現(xiàn)癥狀，并明確診斷重癥肌無力；第2例患者為應用IFNα-2b治療非何杰金氏淋巴瘤，在治療15次后確診為重癥肌無力。兩位患者予以吡斯的明等治療后癥狀均好轉[6]。1996年又有國外文獻報道6例41～64歲男性患者應用IFN后出現(xiàn)重癥肌無力，5例為惡性腫瘤，1例為丙型肝炎。其中丙型肝炎患者年齡最大，肌無力出現(xiàn)最早，用藥6周時即已出現(xiàn)；惡性腫瘤患者肌無力出現(xiàn)在3～5個月，年齡大者出現(xiàn)較早[7]。隨后又有IFNα和利巴韋林治療慢性丙型肝炎致重癥肌無力相關報道[8]。

綜上所述，膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性活動性丙型肝炎、有家族史的丙型肝炎、伴有牛皮癬的白血病等患者在應用IFN時出現(xiàn)MG的臨床表現(xiàn)及抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體滴度增高，停用IFNα并給予相應抗膽堿酯酶與激素治療后癥狀好轉，但AChR抗體持續(xù)存在[9]。因此，對有遺傳傾向或自身免疫傾向的患者應考慮其誘發(fā)重癥肌無力的可能性。治療期間應注意自身免疫性疾病相關指標的監(jiān)測[10]。必要時停用IFN，并需密切觀察并定期復查。目前尚未有應用其他藥物時檢測到抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體滴度增高的相關報道，因此，該患者的發(fā)病考慮與IFN有著密不可分的關系，而該患者的癥狀僅表現(xiàn)在單眼、單條肌肉上，是否與其IFN應用劑量相關，仍需進一步研究明確。