雙黃連注射劑臨床配伍文獻(xiàn)評價

劉 英 ，楊小蘭 ，詹 維 ，徐 敏 △

（1.四川省成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610031； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸學(xué)校，四川 成都 610097； 3.成都中醫(yī)大銀海眼科醫(yī)院，四川 成都 610084）

雙黃連注射劑由金銀花、黃芩、連翹3味中藥制備，具有清熱解毒、清宣風(fēng)熱的功效，并有抗菌、抗病毒、抗炎及增強(qiáng)免疫力的藥理作用[1]。目前，其常見的臨床靜脈制劑為粉針及注射液，近年來關(guān)于該制劑與常用藥物配伍禁忌的報(bào)道屢見不鮮。本研究中檢索國內(nèi)公開發(fā)表的文獻(xiàn)，對其配伍情況進(jìn)行歸類分析，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

以“雙黃連”“配伍”為主題詞，檢索并閱讀中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫 1990年 1月至2018年9月的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索出文獻(xiàn)247篇，經(jīng)篩選共納入66篇，涉及藥物48種。統(tǒng)計(jì)并分析雙黃連注射劑的溶劑選擇及與常用藥物的配伍情況。

2 結(jié)果

2.1 與溶劑的配伍反應(yīng)

共納入8篇文獻(xiàn)，5種配伍反應(yīng)。雙黃連注射液研究納入4篇文獻(xiàn)，3種溶劑。與0.9%氯化鈉注射液（NS）配伍，藥物體積分?jǐn)?shù)不超過12.5%時，溶液4 h內(nèi)穩(wěn)定，可配伍[2-5]；與 10%葡萄糖注射液（10%GS）配伍，藥物體積分?jǐn)?shù)不超過10%時，溶液4 h內(nèi)穩(wěn)定，可配伍[2-3]；與5%葡萄糖注射液（5%GS）配伍，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)，不宜配伍[4-5]。雙黃連粉針研究納入4篇文獻(xiàn)，5種溶劑。與NS配伍后含量、外觀、pH無明顯變化，不溶性微粒數(shù)符合要求，可配伍[6]；與5%GS配伍，藥物質(zhì)量濃度不超過7.2 g/L時，不溶性微粒數(shù)未超標(biāo)，可配伍[6-7]；與10%GS和復(fù)方葡萄糖注射液配伍[6]，藥物質(zhì)量濃度為12 g/L時，3 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)未超標(biāo)[8]，可配伍；與10%GS和5%GNS配伍后，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)，不宜配伍，該研究中藥物質(zhì)量濃度為6 g/L，但由于在監(jiān)測不溶性微粒時，使用樣品液與5 mL注射用水稀釋，可能生成不溶性微粒[9]，與復(fù)方葡萄糖注射液配伍時，黃芩苷、連翹苷含量明顯降低，不宜配伍[5-6，9]。

2.2 與抗感染藥物的配伍反應(yīng)

2.2.1 青霉素類注射劑

共納入13篇文獻(xiàn)，5種配伍反應(yīng)。9個研究結(jié)果顯示，與青霉素鈉配伍后，不溶性微粒增多，超過藥典標(biāo)準(zhǔn)，不推薦配伍[10-18]。3個研究的結(jié)果顯示，與氨芐西林配伍后，溶液顏色變深，pH 下降，不宜配伍[11-12，19]，但另4個同類研究結(jié)果顯示，配伍后，外觀、pH、溶血試驗(yàn)無變化，可配伍[15，18，20-21]。2 個研究結(jié)果分別顯示，雙黃連注射液與哌拉西林鈉在NS條件下配伍后，外觀、pH、溶血試驗(yàn)無變化，可配伍[20]；而粉針劑與哌拉西林鈉在5%GS條件下配伍后，4 h后pH下降，吸光度上升10%，不宜配伍[15]。1個研究結(jié)果顯示，與苯唑西林鈉配伍后，外觀、pH、溶血試驗(yàn)無變化，但未檢測不溶性微粒，配伍可行性有待繼續(xù)驗(yàn)證[20]。1個研究結(jié)果顯示，與阿莫西林克拉維酸鉀配伍后出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[22]。

2.2.2 頭孢菌素類注射劑

共納入15篇文獻(xiàn)，5種配伍反應(yīng)。8個研究結(jié)果顯示，與頭孢唑林配伍后，外觀、pH、藥物含量較穩(wěn)定，不溶性微粒符合標(biāo)準(zhǔn)，可配伍使用[12-13，21，23-27]；而與頭孢噻肟[13，19，27-30]或頭孢曲松鈉[29]配伍后，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)，不宜配伍；與頭孢呋辛[31-32]或頭孢替安[22]配伍后出現(xiàn)沉淀，不宜配伍。

2.2.3 喹諾酮類注射液

共納入14篇文獻(xiàn)，7種配伍反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，與左氧氟沙星[29，33-36]、諾氟沙星（或培氟沙星）[33，37]配伍后，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)，不宜配伍；而與氟羅沙星[33，38-40]、環(huán)丙沙星[11，18，33，41]、諾氟沙星[11，42]配伍后，均出現(xiàn)白色沉淀，不宜配伍；1個研究結(jié)果顯示，與帕珠沙星配伍后，外觀、pH、藥物含量均較穩(wěn)定，不溶性微粒數(shù)符合要求，可配伍[32]。

2.2.4 氨基苷類注射液

共納入19篇文獻(xiàn)，9種配伍反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，與慶大霉素[11-12，15-16，23，40-41，43-47]、妥布霉素[11，15，41，43，48]、阿米卡星[11-12，49-50]、丁胺卡那[15，51]、小諾米星[15，41]配伍后，出現(xiàn)深色沉淀，不宜配伍；與卡那霉素配伍后，出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[15，40，44，46，49，52]；與奈替米星[53]或依替米星[54]配伍后均出現(xiàn)褐色沉淀，不宜配伍。

2.2.5 其他

共納入16篇文獻(xiàn)，6種配伍反應(yīng)。5個研究結(jié)果顯示，與紅霉素配伍后出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[21，29，46-47，55]；4個研究結(jié)果顯示，與利巴韋林配伍后外觀、pH、藥物含量均無變化，不溶性微粒數(shù)未超標(biāo)，可配伍[25，40，56-57]；2個研究結(jié)果顯示，與磷霉素配伍后，出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[22，58]；2個研究結(jié)果分別顯示，與林可霉素配伍后，輸液管中出現(xiàn)沉淀[59]，但實(shí)驗(yàn)室條件下兩者未出現(xiàn)沉淀[12]，綜合考慮，不推薦配伍；2個研究結(jié)果分別顯示，與吉他霉素配伍后，外觀、pH、藥物含量及體外抑菌均無影響[15]，但療效下降[47]，綜合考慮，配伍性不明；3個研究結(jié)果分別顯示，與氯霉素[11]、鏈霉素[46]、林可霉素[48]配伍后出現(xiàn)沉淀，均不宜配伍。

2.3 與心血管系統(tǒng)藥物的配伍反應(yīng)

共納入4篇文獻(xiàn)，8種配伍反應(yīng)。3個研究結(jié)果顯示，與尼可剎米、山梗菜堿、間羥胺、多巴胺配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，但未檢測不溶性微粒，配伍性不明確[21，46，60]；另有研究結(jié)果顯示，與毛花苷 C、毒毛花苷K配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，但未檢測不溶性微粒，配伍性不明確[60]；與腎上腺素配伍后，藥物含量下降，不宜配伍[32]。

2.4 與維生素電解質(zhì)靜脈藥物的配伍反應(yīng)

共納入6篇文獻(xiàn)，7種配伍反應(yīng)。3個研究結(jié)果顯示，與維生素C配伍后，pH、含量降低，且出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[20，41，61]；2 個研究結(jié)果顯示，與維生素 B6配伍后出現(xiàn)渾濁，不宜配伍[41，62]；另有研究結(jié)果顯示，與氯化鈣配伍后出現(xiàn)淺色渾濁，不宜配伍[47]；與碳酸氫鈉配伍后，顏色加深，pH略升高，不宜配伍[32]；與葡萄糖酸鈣或硫酸鎂配伍后6 h內(nèi)，外觀、pH、藥物含量均無變化，但不溶性微粒等指標(biāo)未檢測，配伍性不明[32]。

2.5 與激素類靜脈藥物的配伍反應(yīng)

共納入9篇文獻(xiàn)，3種配伍反應(yīng)。6個研究結(jié)果顯示，與地塞米松配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，不溶性微粒略微增加，但符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，可配伍[17-19，25-26，46]；3個研究結(jié)果顯示，與氫化可的松配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，不溶性微粒數(shù)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，可配伍[19-20，27]；1個研究結(jié)果顯示，與垂體后葉素配伍后出現(xiàn)沉淀，不宜配伍[55]。

2.6 與中成藥靜脈藥物的配伍反應(yīng)

共納入2篇文獻(xiàn)，1種配伍反應(yīng)。2個研究結(jié)果顯示，雙黃連粉針與穿琥寧配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，不溶性微粒數(shù)符合要求，可配伍[63-64]。

2.7 與其他靜脈藥物的配伍反應(yīng)

共納入5篇文獻(xiàn)，5種配伍反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，與利巴韋林[12，20]、呋塞米[46，60]、三磷酸腺苷（或輔酶 A）[20]、西咪替丁[32]配伍后，外觀、pH、藥物含量均無變化，但均未檢測不溶性微粒數(shù)，配伍性不明確。

3 討論

3.1 溶劑選擇

雙黃連注射液的藥品說明書推薦溶劑為NS或5%GS、10%GS，但試驗(yàn)結(jié)果顯示，與5%GS配伍后不溶性微粒數(shù)增加；與NS或10%GS配伍時，當(dāng)藥物濃度大于一定范圍，不溶性微粒數(shù)超過藥典標(biāo)準(zhǔn)。其原因可能與雙黃連中主要成分黃芩苷在pH較低時易析出有關(guān)。5%GSpH為 3.2～6.5、10%GS pH 為 4.5～7.5、NS pH 為 5～7，雙黃連注射液pH為5～7，因此，加入5%GS對pH影響較大，更易析出微粒，導(dǎo)致不溶性微粒超標(biāo)[2-5，65-66]。雙黃連凍干粉針的藥品說明書推薦溶劑為NS或5%GS，其中與5%GS配伍時，隨著藥物濃度的增加，不溶性微粒數(shù)會增多，原因同上。因此在選擇溶劑時應(yīng)嚴(yán)格按說明書推薦溶劑配伍，控制藥物質(zhì)量濃度，避免不溶性微粒數(shù)超標(biāo)。

3.2 配伍藥物選擇

本研究中涉及藥物48種，主要為抗感染藥物（共32種），其中僅頭孢唑林、帕珠沙星和利巴韋林證實(shí)可與雙黃連注射劑配伍使用。21種藥物出現(xiàn)渾濁或沉淀，5種藥物出現(xiàn)不溶性微粒增多，其余3種藥物出現(xiàn)顏色加深、藥物含量變化等不宜配伍的現(xiàn)象。針對出現(xiàn)沉淀的現(xiàn)象，有研究將雙黃連與環(huán)丙沙星配伍產(chǎn)生的沉淀再度加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液時，沉淀消失，當(dāng)再次加入0.1 mol/L鹽酸溶液時，沉淀再度析出，可見，該沉淀的產(chǎn)生與酸性環(huán)境密切相關(guān)[33]。另有研究指出，在pH＜4時，雙黃連注射劑有效成分黃芩苷易析出而出現(xiàn)渾濁及沉淀，同時pH的降低會導(dǎo)致藥物溶解度降低，藥物顆粒增大，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)[25]。因此，雙黃連注射劑與酸性藥物配伍應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.3 合理用藥

雙黃連注射劑與很多藥物存在配伍禁忌，原因可能為藥物中的連翹苷、綠原酸及黃芩苷等均含有二酚羥基結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)在堿性溶液中不穩(wěn)定，易被水溶解；同時，黃芩苷作為制劑主要有效成分，在pH＜4.0時會出現(xiàn)沉淀或渾濁[26]。因此，使用雙黃連注射劑時，藥師應(yīng)加強(qiáng)處方審核及用藥監(jiān)護(hù)；與其他藥物聯(lián)用時，應(yīng)避免連續(xù)或混合輸液，2種不同液體間需進(jìn)行沖管操作；輸液過程中護(hù)士及藥師認(rèn)真觀察液體變化，當(dāng)出現(xiàn)變色、渾濁、沉淀等情況時，及時停止輸液，上報(bào)處理[67]。