14歲以下兒童肝細(xì)胞癌的治療現(xiàn)狀

苑俊輝，張金鳳，李國(guó)良，林雨佳，吳德全

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普通外科，黑龍江 哈爾濱150001；2.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山東青島 266000）

肝細(xì)胞癌（HCC）是成人常見的消化道惡性腫瘤，但在兒童卻不常見。同成人HCC相似，兒童HCC的惡性程度也非常高，預(yù)后較差。但兒童HCC在病因、生物學(xué)行為、肝硬化發(fā)生率等方面均與成人HCC有所不同，所以其相關(guān)管理也與成人HCC有所不同，目前針對(duì)于兒童HCC患者的治療方法有多種，包括手術(shù)切除、肝移植、化療、靶向藥物治療等，但其療效均不佳，兒童HCC患者的總體生存時(shí)間尚不理想。

1 兒童的界定標(biāo)準(zhǔn)

世界衛(wèi)生組織界定的兒童標(biāo)準(zhǔn)為未滿14周歲，有些國(guó)家和地區(qū)因受各種因素的影響，對(duì)兒童的劃分標(biāo)準(zhǔn)是不同的，所以在不同的研究中用于定義“兒童”的標(biāo)準(zhǔn)可能也是有所不同的。我國(guó)醫(yī)學(xué)界是按照世界衛(wèi)生組織界定兒童的年齡標(biāo)準(zhǔn)的，本文所探討的兒童HCC是指14周歲以下的HCC患者。

2 兒童HCC的臨床特點(diǎn)

HCC是常見的消化道惡性腫瘤，研究[1]表明，99.6%的HCC發(fā)生在成人，而只有0.4%發(fā)生在兒童患者。原發(fā)性肝臟腫瘤在兒童時(shí)期很少見，HCC占兒童實(shí)體癌的1%～2%，HCC是兒童第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，占所有肝臟惡性腫瘤的27%[2-3]。兒童HCC的發(fā)病年齡呈雙峰式分布，在1歲左右出現(xiàn)第一個(gè)高峰，然后在4歲時(shí)降至低谷，在12～15歲左右達(dá)到第二個(gè)高峰，且男性優(yōu)勢(shì)更為明顯，男女比例為2.1～13.3:1[4]。兒童HCC的病因尚未完全明確，研究證實(shí)肝炎病毒感染、酪氨酸血癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、糖原儲(chǔ)存障礙、α-1抗胰蛋白酶缺乏等是兒童HCC的危險(xiǎn)因素[5-6]。

兒童HCC在多個(gè)方面與成人HCC不同。首先HCC發(fā)生的肝臟背景不同，70%～90%的成人HCC患者存在肝硬化，但大多數(shù)（70%）兒童HCC發(fā)生在正常肝臟，其余30%的兒童HCC發(fā)生在慢性肝病中[1,7]。兒童HCC在發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤體積一般較成人HCC大，腫瘤體積＞4 cm者占79.6%，成人HCC占62%[4]。兒童HCC只有55%～65%的患者血中甲胎蛋白（AFP）水平升高，低于成人HCC[8]。另外，由于兒童HCC的特殊性，成人HCC常用的分期系統(tǒng)，如巴塞羅那（BCLC）HCC分期、米蘭標(biāo)準(zhǔn)等，可能并不適用于兒童HCC患者[9-11]，目前常用的分期系統(tǒng)為由國(guó)際兒童腫瘤研究協(xié)會(huì)（International Society of Pediatric Oncology，SIOP）制定的PRETEXT分期系統(tǒng)[12]（表1）。

總之，兒童不是成人的縮小版，兒童HCC在臨床特點(diǎn)上也與成人HCC有著許多的不同，所以在兒童HCC患者的管理上應(yīng)加以區(qū)別。

3 兒童HCC的治療方法

3.1 手術(shù)切除

與成人HCC一樣，兒童HCC患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療方法也是手術(shù)治療，手術(shù)切除是其治療的基石[13]。研究顯示，手術(shù)是兒童HCC的主要治療方法（48.6%），其次是單純放療（3.2%）和手術(shù)與放療結(jié)合（0.8%），其余47.4%的患者沒(méi)有接受任何治療[3]。對(duì)于兒童HCC患者，處于PRETEXT I期和II期可通過(guò)外科手術(shù)切除，手術(shù)切除需要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)是使剩余肝臟體積/患兒體質(zhì)量超過(guò)（0.6～0.8）mL/kg[14]。切除手術(shù)多選擇解剖性肝切除或精準(zhǔn)肝切除，術(shù)中對(duì)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)活檢對(duì)于明確腫瘤播散及患兒預(yù)后關(guān)系密切[15]。

據(jù)報(bào)道[16-19]，在不同的研究中，兒童HCC患者總的5年生存率約為20%～30%，接受手術(shù)切除的兒童存活率為50%～60%，接受肝移植治療的兒童存活率高達(dá)70%～80%，而未接受任何治療的兒童存活率僅為0～12%。其中有一項(xiàng)回顧性SEER研究分析了218例原發(fā)性HCC患兒的治療情況，結(jié)果顯示，與不手術(shù)相比，完全腫瘤切除顯著提高了5年的總生存率（分別為60%和0，P＜0.0001）[17]。

另有研究證實(shí)，HCC手術(shù)切除后，兒童的存活時(shí)間較成人好（13.1年vs.8.3年，P＜0.001)，主要原因可能是兒童手術(shù)更積極，且組織學(xué)分化程度較成人好，并得出兒童一期切除的5年生存率高達(dá)50%，復(fù)發(fā)率為20%～30%，證實(shí)腫瘤切除是影響生存的最重要因素，而淋巴血管浸潤(rùn)、肝外或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后較差的因素[3]。

雖然完整的腫瘤切除是治愈或延長(zhǎng)兒童HCC生存有效的治療發(fā)法，但在診斷時(shí)，由于病灶較大、較多，或有轉(zhuǎn)移的存在，近80%的兒童HCC已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除。另外，兒童尤其是新生兒因肝臟發(fā)育尚未完全，故易發(fā)生術(shù)后肝功能不全，此外，肝切除術(shù)后并發(fā)癥還包括出血、膽漏、感染、膽道梗阻等[20]。

3.2 肝移植

肝移植被認(rèn)為是治療無(wú)法切除的兒童HCC患者最根本和最有效的治療方法[21]。成人肝移植的適應(yīng)證普遍遵循于米蘭標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)癌灶直徑不大于5 cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個(gè)，且最大直徑不大于3 cm，無(wú)血管侵犯或肝外受累[22]。但美國(guó)移植協(xié)會(huì)和北美兒科消化系統(tǒng)學(xué)會(huì)、國(guó)際肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)的實(shí)踐指南建議，兒童HCC肝移植的適應(yīng)證必須針對(duì)每個(gè)患者單獨(dú)討論，原則上，對(duì)于沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯的兒童，無(wú)論病灶大小或病變數(shù)目如何，均應(yīng)考慮肝移植[23]。

Baumann等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)175例進(jìn)行肝移植的兒童HCC患者的研究，結(jié)果得出，兒童HCC患者總的5年生存率為57.6%，移植物存活率為56.3%，與另一項(xiàng)研究中兒童HCC患者進(jìn)行肝移植后5年生存率53.5%、5年移植物存活率42.8%的結(jié)果相似[25]。一項(xiàng)對(duì)149例無(wú)法行HCC切除而進(jìn)行肝移植的兒童HCC患者的回顧性分析[26]，研究得出其1年生存率為85%，5年生存率為51.7%，10年生存率為42.7%，且證實(shí)只有血管侵犯被確定為腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.0001）。Pham等[27]研究報(bào)告了兒童HCC患者行肝移植后的長(zhǎng)期良好結(jié)果，10年隨訪后無(wú)病生存率為78%，且證實(shí)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的唯一危險(xiǎn)因素是移植時(shí)年齡較大，而腫瘤大小、血管浸潤(rùn)、多發(fā)性結(jié)節(jié)等這些在成人中眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)HCC復(fù)發(fā)卻沒(méi)有影響。

HCC患兒的切除與肝移植相比，沒(méi)有前瞻性的系統(tǒng)比較。然而，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，與行腫瘤切除相比，肝移植（85%）的5年生存率優(yōu)于行腫瘤切除（53%）。所以對(duì)可或不可進(jìn)行手術(shù)切除的兒童HCC患者，只要情況允許，應(yīng)盡快行肝移植治療[28]。

3.3 化療

在成人HCC中，化療藥的作用十分有限，化療后的生存率一直很低，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）不建議成人HCC成功切除或消融后使用化療[29]。但研究發(fā)現(xiàn)化療在兒童HCC患者中的療效較成人好。

SIOPEL1研究[30]分析了37例術(shù)前接受基于順鉑和阿霉素（PLADO）化療的晚期兒童HCC的療效，有近50%的患兒對(duì)化療有部分反應(yīng)。37例患兒中有17例（46%）進(jìn)行了腫瘤切除，且成功率為36%，中位隨訪時(shí)間為75個(gè)月，8例（28%）患兒存活，均為進(jìn)行腫瘤完全切除的患者。

SIOPEL 2和3研究[18]對(duì)85例行超PLADQ方案（順鉑，卡鉑和多柔比星）化療的患兒進(jìn)行預(yù)后分析，13例患者進(jìn)行了前期手術(shù)，其余72例中有29例（40%）顯示對(duì)化療有反應(yīng)；85例患者中有34例進(jìn)行了腫瘤完全切除（包括肝移植），但5年總生存率也僅為22%。該結(jié)果分別與德國(guó)兒科腫瘤和血液學(xué)學(xué)會(huì)（GPOH）在HB-94研究、HB-89研究中的結(jié)果相當(dāng)，HB-94和HB-89研究的5年總生存率分別為33%和32%[31]。

GPOH（Hb-99）研究[32]顯示，兒童HCC患者行手術(shù)完全切除并加用卡鉑/依托泊苷2個(gè)周期，3年無(wú)事件生存率和總生存率分別為72%和89%。然而，在不可切除的患者中分別為12%和20%。在另一項(xiàng)研究中，將46例HCC患兒隨機(jī)分為A方案(順鉑、長(zhǎng)春新堿、氟尿嘧啶)或B方案（PLADO），在整個(gè)隊(duì)列中，5年無(wú)事件生存率為（19±6）%，兩組間無(wú)明顯差異。所有8例進(jìn)行完全切除的I期患者在化療后可長(zhǎng)期存活，而38例晚期（III期或IV期）疾病患者中有18例（47%）在可行手術(shù)前發(fā)生疾病進(jìn)展，其余20例患者在接受化療后只有2例（10%）可以進(jìn)行手術(shù)切除。且此研究證實(shí)化療的效果在很大程度上取決于疾病所處的階段[8]。

總之，兒童HCC化療的效果較成人HCC稍好，但仍不盡人意，聯(lián)合其他治療方式，或許效果更好些。另外，嘔吐、機(jī)會(huì)性感染、耳毒性、腎毒性、心肌毒性和轉(zhuǎn)氨酶升高是新輔助治療常見的副作用[32]。

3.4 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）

TACE是治療成人不可切除性HCC的有效方法，然而，在兒童HCC中報(bào)告的病例卻很少。Malogolowkin等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在11例化療耐藥且不可切除的兒童肝臟腫瘤中，均對(duì)TACE有反應(yīng)，其中包括3例兒童HCC患者，研究得出順鉑、阿霉素、絲裂霉素與碘油混合使用的TACE是可行的，耐受性好。因此，TACE可以為化療耐藥的HCC患者提供姑息治療，甚至可以達(dá)到手術(shù)切除和治愈的目的[5]。有研究[4,34]表明，手術(shù)切除、TACE和非治療組的總生存期分別為29～38個(gè)月、4～14個(gè)月和2～5個(gè)月，并指出應(yīng)特別注意與TACE相關(guān)的并發(fā)癥，如栓塞后綜合征和動(dòng)脈痙攣。

在兒童HCC中，TACE適用于暫不適宜肝移植的患者[35-36]。如成年HCC患者的治療一樣，TACE做為等待肝移植患者的治療“橋梁”。另有研究指出，在兒童HCC中可以常規(guī)考慮行TACE局部區(qū)域治療，TACE不僅是等待肝移植的兒童的“橋梁”治療，也作為在診斷時(shí)不能進(jìn)行移植的晚期HCC患者的“降級(jí)”治療[37]。

3.5 靶向治療

各種基于致癌和細(xì)胞增殖的致病機(jī)制的靶向治療正在成人HCC中進(jìn)行研究。目前常用的靶向途徑有：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（索拉非尼、bevizumab、brivanib、sunitinib）、表皮生長(zhǎng)因子（erlotinib）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體（c-met）和程序性細(xì)胞死亡受體（抗pd-1，nivolumab）等，但在兒童HCC的研究中以索拉非尼較為常見。

索拉非尼是一種新型的抗RAF激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的多激酶抑制劑，具有抗增殖和抗血管生成的特性。從多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照III期研究中，索拉非尼在晚期HCC成人中的使用已被證明可以改善腫瘤進(jìn)展的時(shí)間（中位數(shù)：5.5個(gè)月vs.2.8個(gè)月）和總生存期（10.7個(gè)月vs.7.9個(gè)月）[32,38]。

Schmid等[39]在兒童HCC的一項(xiàng)研究指出，在12例接受索拉非尼/PLADO治療的HCC患者中，在中位隨訪20個(gè)月后，總共有6例（50%）的患兒獲得完全緩解（4例為PLADO/索拉非尼/切除術(shù)，2例為局部復(fù)發(fā)后肝移植）。在診斷為不可切除腫瘤的7例患者中，有4例取得了部分反應(yīng)，2例病情穩(wěn)定，1例發(fā)生腫瘤進(jìn)展。所有AFP水平升高的患兒在2個(gè)周期后均有明顯下降。另外研究指出，索拉非尼的主要毒性反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)，其發(fā)生率為58%（7/12）。

所以，索拉非尼對(duì)兒童HCC是有效的，但其療效還是有限的。雖然目前有許多靶向治療藥物已在開發(fā)和測(cè)試，但在兒童HCC中的研究較為少見。聯(lián)合應(yīng)用藥物增強(qiáng)索拉非尼的作用，同時(shí)靶向多個(gè)分子途徑，可能是目前晚期HCC的首選方法[40]。

3.6 其他治療

消融治療、中醫(yī)中藥治療等常用的治療方法，研究證明可明顯改善成年HCC患者癥狀，延長(zhǎng)其生存期，但在兒童HCC患者中鮮有報(bào)道。

4 小 結(jié)

兒童HCC是一種罕見的侵襲性肝臟惡性腫瘤，惡性程度較高，預(yù)后較差。兒童不等于成人的縮小版，兒童HCC在多個(gè)方面與成人HCC不同。針對(duì)于兒童HCC患者治療的方法有手術(shù)切除、肝移植、新輔助治療、靶向藥物治療等多種，但包括肝切除和肝移植在內(nèi)的手術(shù)治療，是目前唯一能夠根治HCC的治療方法，總的存活期仍然不能令人滿意。所以我們需加強(qiáng)對(duì)兒童HCC的研究，根據(jù)兒童HCC的特點(diǎn)，積極探尋兒童HCC治療的新方案。