肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病危險因素研究進(jìn)展

熊豪，丁佑銘

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科，湖北 武漢 430060）

目前，肝移植已成為治療各種終末期肝病唯一有效的方法[1-2]。1963年美國匹茲堡大學(xué)Starzl教授實行了世界上首例原位肝移植，半個世紀(jì)以來，隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷完善，患者的存活率得到了顯著提高，目前手術(shù)的成功率已高達(dá)90%，術(shù)后5年生存率也接近80%[2]。然而，肝移植術(shù)后的一些并發(fā)癥卻困擾著廣大的臨床醫(yī)生，移植術(shù)后新發(fā)糖尿?。╪ew onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）便是常見的并發(fā)癥之一。諸多研究表明，NODAT不僅會增加術(shù)后感染的幾率，影響手術(shù)切口愈合，且與術(shù)后器官衰竭和心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及其生活質(zhì)量[3-4]。本文主要從診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、發(fā)生機制及危險因素等方面對近年來NODAT的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

NODAT是指術(shù)前無糖尿病的患者于移植術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性的高血糖現(xiàn)象。目前對于NODAT的診斷尚未統(tǒng)一，且因手術(shù)應(yīng)激、麻醉、術(shù)后免疫抑制劑的使用、補液及其他因素等都會對患者血糖造成一定的影響，因此NODAT的診斷與一般人群有所不同。臨床上常用的是2003年巴塞羅那國際專家推薦沿用美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：出現(xiàn)糖尿病癥狀，且隨機血糖（random plasma glucose，RPG）≥11.1 mmol/L；或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量實驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血糖值（2 h PG）≥11.1 mmol/L，以上數(shù)值需再測一次予以證實，診斷方可成立。因患者早期處于應(yīng)激狀態(tài)，血糖波動較大，正式診斷需待患者病情穩(wěn)定后，即服用維持劑量的免疫抑制劑、移植物功能穩(wěn)定且無各種急慢性的并發(fā)癥等。術(shù)后早期糖化血紅蛋白可發(fā)生很大的變異，因此不推薦糖化血紅蛋白用于NODAT的一線診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。國外學(xué)者Hur等[8]根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)將NODAT細(xì)分為早期NODAT（移植術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)糖尿?。?年內(nèi)無NODAT（移植術(shù)后1年內(nèi)未出現(xiàn)糖尿?。?。其中早期NODAT又可分為暫時性的NODAT（移植術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)糖尿病，但最終血糖正常）和持續(xù)性的NODAT（移植術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)糖尿病且糖尿病持續(xù)存在）；1年內(nèi)無NODAT又可分為晚期NODAT（移植術(shù)后1年后出現(xiàn)糖尿?。┘耙浦残g(shù)后一直未發(fā)生糖尿病。因持續(xù)性NODAT危害性大、是臨床工作者關(guān)注的重點。

2 流行病學(xué)

隨著肝移植外科手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期的管理不斷成熟，手術(shù)的成功率及術(shù)后生存率得到了顯著提高，但移植術(shù)后并發(fā)癥等問題卻日益凸顯，NODAT便是主要的并發(fā)癥之一。多數(shù)研究表明術(shù)后1年內(nèi)是NODAT發(fā)生的高峰時期，尤以術(shù)后前3個月內(nèi)最高，此后的發(fā)病率逐漸下降[9-10]。這可能與應(yīng)激因素逐漸消失，免疫抑制劑調(diào)整及適應(yīng)，移植物功能不斷恢復(fù)、糖皮質(zhì)激素減量或停用等有關(guān)。最近國內(nèi)外研究報道術(shù)后1年內(nèi)NODAT的發(fā)病率在8.4%～30%不等，可能與各研究中心樣本量、供肝情況、隨訪時間及治療方案的不同有關(guān)[11-13]。

與普通人群相比，NODAT的發(fā)生有其自身特點，具有一定的逆轉(zhuǎn)性，研究表明受者的年齡、移植術(shù)后NODAT發(fā)生的時間、免疫抑制劑使用的劑量及時間都與NODAT的逆轉(zhuǎn)性相關(guān)。但只有受者年齡才是NODAT發(fā)生逆轉(zhuǎn)的獨立因素，即受者年齡越小，其發(fā)生逆轉(zhuǎn)可能性越大[14-15]。

3 危險因素

造成NODAT的危險因素有許多，根據(jù)危險因素是否可以在術(shù)前進(jìn)行調(diào)控，分為不可調(diào)控性危險因素和可調(diào)控性危險因素（圖1）。

3.1 不可調(diào)控性危險因素

3.1.1 年齡隨著年齡的增加，器官功能不斷減退，對手術(shù)應(yīng)激耐受性變差，術(shù)后易出現(xiàn)糖代謝紊亂。目前，許多學(xué)者都認(rèn)為受者年齡是NODAT發(fā)生的危險因素。Ling等[4]總結(jié)發(fā)現(xiàn)受者年齡＞50歲發(fā)生NODTA的風(fēng)險是≤50歲的1.24倍，且年齡越大發(fā)生的風(fēng)險越高。日本學(xué)者Yagi等[16]研究也表明受者年齡≥40歲發(fā)生NODAT的風(fēng)險是＜40歲 患 者 的 5.153倍（95% CI=1.387～33.64，P=0.0115）。高齡患者出現(xiàn)NODAT的原因可能與胰腺β細(xì)胞老化，功能降低及胰島素抵抗有關(guān)。

3.1.2 性別多數(shù)學(xué)者[4,13]認(rèn)為性別與NODAT的發(fā)生沒有相關(guān)性。但也有部分研究表明NODAT的發(fā)生具有性別傾向性。Liu等[12]通過單因素分析表明男性患者較女性患者NODAT的發(fā)生率可能更高（68.33% vs.31.67%，P＜0.0372）。Li等[17]利 用美國器官移植數(shù)據(jù)庫對249 56例肝移植的受者進(jìn)行多因素分析后表明男性NODAT發(fā)生率較女性要高（HR=1.17，95% CI=1.05～1.30，P=0.006），表明女性可能是NODAT的保護(hù)因素。Andrade等[18]研究也表明男性患者NODAT的發(fā)生率較女性要高。

3.1.3 供肝脂肪變性肝脂肪變性可加重肝臟的負(fù)擔(dān)，引起肝功能損傷，導(dǎo)致NODAT發(fā)生率升高。其發(fā)生機制可能是：一方面因肝功能損傷，胰島素利用和滅活的減少，同時長期高胰島素血癥可造成外周組織胰島素受體數(shù)量的減少，外周組織對胰島素產(chǎn)生抵抗，機體對胰島素敏感性降低；另一方面肝細(xì)胞損傷后引起肝臟葡萄糖激酶和糖原合酶活性降低，影響葡萄糖的磷酸化和糖原合成，促使血糖升高。最近Mitsuhashi等[19]通過一項大型人群隊列研究發(fā)現(xiàn)一般人群肝脂肪變性后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險增大（HR=2.35，95% CI=1.91～2.89，P＜0.001）。因此我們有理由相信在肝移植受者中供肝脂肪變性也可導(dǎo)致NODAT風(fēng)險升高。Xue等[20]通過對2001—2014年在上海中山醫(yī)院接受肝移植的受者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，供肝脂肪變性較無脂肪變性的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險明 顯 增 加（HR=1.774，95% CI=1.025～3.073，P=0.041），且患者的遠(yuǎn)期生存率也明顯降低。

3.1.4 肝硬化我國患者行肝移植的主要原發(fā)病因是各種慢性肝病，而慢性肝病的最終結(jié)局是肝硬化。有研究表明肝硬化程度越高，術(shù)后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險可能越大，特別是對于失代償期的肝硬化患者[21-22]。其發(fā)生機制可能與胰島素利用和滅活的減少有關(guān)，同時肝硬化患者因肝功能嚴(yán)重?fù)p害造成其血漿內(nèi)有較高水平的胰高血糖素、生長激素、糖皮質(zhì)激素及兒茶酚胺等胰島素拮抗性激素，這將進(jìn)一步加重胰島素抵抗，造成術(shù)后高血糖水平。同時肝硬化的一些并發(fā)癥如上消化道出血、肝性腦病、腹水等也會增加NODAT發(fā)生風(fēng)險[12]。

3.1.5 糖尿病家族史糖尿病的家族史被定義為患者的一級親屬或二級親屬中至少有1名被診斷為糖尿病。目前，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為糖尿病家族史是發(fā)生糖尿病的危險因素。2013年國外的1份病例對照研究表明，與無糖尿病家族史相比，父母均為糖尿病的患者，其子女今后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險升高（HR=5.14，95% CI=3.74～7.07），同時父母被診斷為糖尿病的年齡＜50歲時，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險顯著升高（HR=4.69，95% CI=3.35～6.58），此外，該研究還進(jìn)一步表明當(dāng)母親為糖尿病患者時，子女今后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險可能會更高[23]。韓國的一項回顧性的研究[13]發(fā)現(xiàn)在腎移植受者中有糖尿病家族史的患者發(fā)生NODAT的風(fēng)險明顯增大（OR=2.48，95% CI=1.0～5.96）。Alshamsi等[24]研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病家族史是移植術(shù)后發(fā)生2型糖尿病的高危因素（P=0.001，RR=31.1）。

3.1.6 其他因素影響肝移植術(shù)后發(fā)生NODAT的危險因素還包括種族與基因、供肝的來源、術(shù)后急性排斥反應(yīng)、熱缺血損傷及移植物的功能不良 等[10,12,16,21,25]。

3.2 可調(diào)控性危險因素

3.2.1 肥胖肥胖是一般人群發(fā)生2型糖尿病公認(rèn)的危險因素，也是肝移植術(shù)后發(fā)生糖尿病的高危因素。目前，國際上將體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2定義為肥胖。Ling等[4]通過對中國肝移植數(shù)據(jù)庫的研究表明： 當(dāng) BMI≥ 25 kg/m2時 NODAT 的發(fā)病率較BMI＜25 kg/m2高 1.25 倍（95% CI=1.120～1.369，P＜0.001）。國外的一項回顧性研究[13]也表明肥胖患者術(shù)后發(fā)生NODAT的明顯風(fēng)險升高（OR=3.46，95% CI=1.55～7.73，P=0.002）。但因人群種族的差異，許多亞洲人出現(xiàn)糖尿病時可能有著正常甚至較低的BMI值，故有學(xué)者[26-27]提出腹圍可能比BMI更適合作為衡量肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，研究表明腹圍與內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗及血脂異常有較好的相關(guān)性，而這些都與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。因此肥胖患者在術(shù)前盡可能降低體重及腹圍對于減少NODAT發(fā)生是有必要的。

3.2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）CNIs包括環(huán)孢霉素（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）。作為一類高效的免疫抑制藥物，在過去的40年間被廣泛的運用于器官移植中，極大的促進(jìn)了器官移植的發(fā)展，卻導(dǎo)致移植術(shù)后發(fā)生糖代謝紊亂及糖尿病[28]。其發(fā)生機制可能是：鈣調(diào)磷酸酶作為一種Ca2+依賴性磷酸酶，CsA及TAC與相應(yīng)的受體蛋白結(jié)合后可抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性。因免疫排斥反應(yīng)多由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，T細(xì)胞的活化需要Ca2+參與；CNIs通過阻斷Ca2+介導(dǎo)的信號通路，抑制T淋巴細(xì)胞的活化，發(fā)揮抗免疫排斥作用。因胰腺β細(xì)胞分泌胰島素也需Ca2+介導(dǎo)的信號通路參與，因此CNIs可影響胰島素的合成及分泌，造成術(shù)后糖代謝紊亂[29]。2017年西班牙學(xué)者Tri?anes等[30]通過研究表明TAC對于胰腺β細(xì)胞有一定的毒性損傷作用，可使胰腺β細(xì)胞胞質(zhì)出現(xiàn)腫脹、空泡化并誘導(dǎo)其凋亡，導(dǎo)致胰島素合成及分泌量的降低、造成胰島素抵抗，但這種損傷是可逆的，在停用后一定時間內(nèi)可得到改善。Song等[31]通過收集1999年至2014年在華西醫(yī)院肝移植中心行肝移植受者資料表明：肝移植術(shù)后出現(xiàn)糖尿病組較未出現(xiàn)糖尿病組TAC血藥濃度明顯升高[（7.66±3.4 1）n g/m L v s.（4.4 7±2.2 2）n g/m L，P＜0.05）]，糖尿病組術(shù)后1、5、10年的整體生存率及移植物存活率整體均較對照組低，此外該研究建議維持低劑量的TAC濃度（＜5.89 ng/mL）對肝移植受者是安全有效的，且能降低NODAT的發(fā)生率。Muduman和Liu等[32-33]通過總結(jié)前人經(jīng)驗表明TAC較CsA可降低移植術(shù)后的病死率、急性排斥反應(yīng)及高血壓等不良反應(yīng)，卻導(dǎo)致NODAT發(fā)生率上升。因此TAC作為移植術(shù)后常用的免疫抑制劑，需嚴(yán)密監(jiān)測患者的血糖、血藥濃度及腎功能等情況。目前臨床上已有一些新的免疫抑制劑，如西羅莫司、依維莫司等，這些藥物致糖代謝紊亂的風(fēng)險較CNIs低，但因其免疫抑制作用較CNIs弱，一般用于移植術(shù)后穩(wěn)定期的維持治療或NODAT的高?；颊遊34]。

另一方面CNIs可引起血清Mg2+水平降低，造成低鎂血癥[35]。低鎂血癥也是NODAT的危險因素，其發(fā)生機制可能是：低鎂血癥可降低胰島素酪氨酸激酶的活性，影響胰島素的合成和分泌，造成移植術(shù)后高血糖現(xiàn)象，這表明CNIs升高血糖的作用在一定程度上是通過誘導(dǎo)低鎂血癥而產(chǎn)生。Van Laecke等[36]研究發(fā)現(xiàn)：肝移植受者中出現(xiàn)糖尿病的患者其術(shù)前及術(shù)后第1個月內(nèi)血清Mg2+濃度均較低，證實了低鎂血癥為NODAT的危險因素。2016年Sinangil等[37]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清Mg2+濃度越低，NODAT的發(fā)生率可能性越大（Mg2+＜2.1 mg/dL，P＜0.001）。因此在術(shù)前及時補充鎂劑，術(shù)后密切監(jiān)測血清鎂水平有助于減少NODAT的發(fā)生。

3.2.3 糖皮質(zhì)激素目前糖皮質(zhì)激素仍是肝移植圍手術(shù)期不可缺少的基礎(chǔ)免疫抑制劑之一，常在術(shù)中和術(shù)后短時間內(nèi)大劑量使用，卻可引起移植術(shù)后糖代謝紊亂。其可能機制是：一方面糖皮質(zhì)激素可抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，增加肝臟糖異生；另一方面因其對胰腺β細(xì)胞有毒性作用及抗增殖作用，影響胰島素的合成和分泌、造成NODAT的發(fā)生，且NODAT的發(fā)生率與使用時間和劑量呈正相關(guān)性[38-39]。Castedal等[40]在一項針對238例肝移植受者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)：在接受免疫抑制劑維持治療條件下，接受糖皮質(zhì)激素治療和無激素治療的受者NODAT發(fā)生率分別是16.8%和2.9%（P＜0.01）。Kim等[41]研究也表明，與傳統(tǒng)免疫療法相比較（術(shù)后接受TAC及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的抗排斥方案，糖皮質(zhì)激素在術(shù)后2～6個月內(nèi)逐漸減量撤離），早期的激素撤離方案（聯(lián)合TAC和霉酚酸酯的抗排斥方案，糖皮質(zhì)激素在術(shù)后7 d內(nèi)逐漸減量撤離），前者的NODAT發(fā)生率明顯升高（11.6% vs.5.7%，HR=5.128，95% CI=0.93～28.40，P＜0.05），提示早期停用糖皮質(zhì)激素可能會減少NODAT的發(fā)生率。但上述研究大多為單中心、回顧性的研究，樣本量有限，且對術(shù)后激素早期撤離或無激素治療的安全性和有效性還有待于進(jìn)一步研究。但在不增加各種急慢性免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)上，選擇個體化激素用量的免疫抑制方案可減少NODAT的發(fā)生。

3.2.4 肝炎病毒的感染許多學(xué)者已經(jīng)證實HCV感染和NODAT的發(fā)生密切相關(guān)，但是HCV導(dǎo)致NODAT的具體機制尚不十分明確。其可能原因為：HCV病毒直接在胰島β細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，造成胰腺β細(xì)胞功能障礙和自身免疫性的破壞，導(dǎo)致胰島素合成和分泌不足；HCV直接損害肝細(xì)胞，造成肝細(xì)胞胰島素利用障礙，產(chǎn)生胰島素抵抗；HCV還可通過介導(dǎo)胰島素信號通路，影響胰島素相關(guān)蛋白合成，最終影響胰島素合成及分泌。Hum等[42]發(fā)現(xiàn)對糖尿病合并HCV感染陽性者進(jìn)行持續(xù)抗病毒治療后，患者的血糖可得到一定的控制，同時也可減少胰島素的使用。Li等[17]通過對249 56例肝移植受者進(jìn)行回顧性研究表明，HCV感染陽性者較HCV感染陰性者發(fā)生NODAT的 風(fēng) 險 升 高（HR=1.17，95% CI=1.09～1.27，P＜0.001）。Ling等[4]研究也表明NODAT的患者中HCV感染陽性比例較高，且通過單因素分析表明HBV感染也是NODAT的危險因素（OR=1.151，95% CI=1.026～1.293，P=0.017）。因大多肝移植受者可合并HBV感染，且HBV也可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，因此HBV感染可能與NODAT的發(fā)生有關(guān)，但有關(guān)HBV感染與NODAT的相關(guān)研究報道較少，還有待于進(jìn)一步的研究。

3.2.5 巨細(xì)胞病毒感染部分學(xué)者[4,36]研究發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染是引起NODAT的另一危險因素。且移植術(shù)后免疫抑制劑的長期使用造成CMV感染更為普遍，一定程度上增加了NODAT的發(fā)生率。其發(fā)生原因可能是CMV誘導(dǎo)或白細(xì)胞介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子造成胰腺β細(xì)胞損傷，引起胰島素分泌不足或胰島素抵抗，但具體機制尚未明確。韓國學(xué)者Yoo等[43]通過研究發(fā)現(xiàn)CMV感染陽性組較CMV陰性組發(fā)生2型糖尿病風(fēng)險明顯增加（5.6% vs.2.2%，P＜0.001）,同時糖尿病組較非糖尿病組出現(xiàn)CMV感染相關(guān)性的疾病也明顯增加（33.7% vs.16.2%，P＜0.001），這提示兩者可能發(fā)生相互影響，因缺乏相關(guān)大樣本研究，其具體機制還有待于進(jìn)一步的研究。但圍手術(shù)期預(yù)防CMV的感染，有助于減少NODAT的發(fā)生及縮短患者的住院時間。

3.2.6 移植前血糖2003年NODAT國際指南提出，移植術(shù)前空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖耐量異常均是NODAT的危險因素。建議對于血糖正常的患者術(shù)后第1個月內(nèi)至少每周進(jìn)行一次血糖檢測、之后的1年內(nèi)每3個月檢測1次、1年后每半年進(jìn)行1次，如果發(fā)現(xiàn)空腹血糖調(diào)節(jié)受損，應(yīng)立即行OGTT[6]。研究表明移植術(shù)前空腹血糖調(diào)節(jié)受損是NODAT的先兆表現(xiàn)，具有一定的預(yù)測性，術(shù)前空腹血糖越高，發(fā)生NODAT的風(fēng)險越大[44-45]。因此術(shù)前應(yīng)對血糖調(diào)節(jié)異常者采取積極有效的控制方案。

4 危害及防治

NODAT不僅會增加術(shù)后感染和心腦血管事件的發(fā)生率，而且與移植物失功及器官衰竭密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及其生活質(zhì)量。臨床上應(yīng)對高危人群采取積極的防治措施，通過術(shù)前充分的評估和準(zhǔn)備、術(shù)后早期預(yù)防與治療，以期降低NODAT的發(fā)生率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，最終提高患者的生存率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

5 小 結(jié)

NODAT是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，其發(fā)生與多種因素有關(guān)。其中不可調(diào)控性危險因素包括年齡、性別、供肝脂肪變性、肝硬化、糖尿病家族史，種族和基因、供肝的來源、術(shù)后急性排斥反應(yīng)、熱缺血損傷及移植物的功能不良等。可調(diào)控性危險因素包括肥胖、CNIs、糖皮質(zhì)激素、肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染及移植前血糖等因素。通過了解其發(fā)病機制及危險因素，對高?；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)，制定個體化的治療措施，降低NODAT的發(fā)生率，對于提高患者的遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量具有重大的臨床意義。