糖化血紅蛋白用于篩查中國(guó)人群糖尿病的研究現(xiàn)狀

糖尿病(DM)是一種由多種原因引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，根據(jù)全球糖尿病地圖最新報(bào)告顯示，2017年全球約有4.25億成人患糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病病人可達(dá)到6.29億人，而2017年，我國(guó)大陸約有1.144億糖尿病病人 ，糖尿病患病率達(dá)10.9%，糖尿病所致并發(fā)癥嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，及早有效、準(zhǔn)確地篩查診斷糖尿病并積極控制血糖波動(dòng)具有重要意義。隨著美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)2011年將糖化血紅蛋白(HbA1c)≥ 6.5%作為糖尿病診斷切點(diǎn)[1]，HbA1c納入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)已逐漸被許多國(guó)家接受，2011年WHO建議在條件具備的國(guó)家和地區(qū)采用HbA1c診斷糖尿病，與我國(guó)目前沿用的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖(FBG)及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)相比，HbA1c具有穩(wěn)定性高、采血方便、耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，理想的糖尿病診斷和篩查方法應(yīng)具備快速、簡(jiǎn)潔、方便、靈敏、變異度小的特點(diǎn)，然而目前我國(guó)仍采用1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，規(guī)定糖耐量測(cè)定為診斷糖尿病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但此方法需采血次數(shù)多、耗時(shí)長(zhǎng)且變異度大，因此，尋求一種簡(jiǎn)潔、方便、變異度小的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越成為國(guó)內(nèi)外專家的研究目標(biāo)。

目前我國(guó)已廣泛開展HbA1c檢測(cè)，但因?yàn)镠bA1c在不同種族診斷糖尿病的切點(diǎn)存在差異[3]，而且由于HbA1c檢測(cè)手段的標(biāo)準(zhǔn)化限制，我國(guó)目前還沒(méi)有將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，國(guó)內(nèi)開展了多項(xiàng)關(guān)于HbA1c診斷糖尿病的相關(guān)切點(diǎn)及敏感性、特異性的研究?，F(xiàn)就目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HbA1c的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 HbA1c簡(jiǎn)介

成人血紅蛋白由HbA1(97%)、HbA2(2.5%)和HbF(0.5%)3種組成[4]，其中HbA1又可細(xì)分為HbA1a、HbA1b、HbA1c，而HbA1c作為HbA1分子中最具特征性的成分于20世紀(jì)50年代首次被人們認(rèn)識(shí)，其為血紅蛋白兩條β鏈N端的纈氨酸與葡萄糖通過(guò)非酶促反應(yīng)化合而成，這個(gè)過(guò)程穩(wěn)定而不可逆，其量與血糖濃度呈正相關(guān)，而HbA1c與紅細(xì)胞的生存周期有關(guān)，紅細(xì)胞在血循環(huán)中的壽命為120 d，因此，在臨床上它代表了最近2～3 個(gè)月平均血糖水平。

2 HbA1c用于篩查糖尿病的優(yōu)缺點(diǎn)

HbA1c反映了過(guò)去120 d平均血糖水平， 能很好地反映糖尿病病人的慢性高血糖狀態(tài)，此外，HbA1c檢測(cè)時(shí)間靈活，穩(wěn)定性好，變異系數(shù)小，不易受急性狀態(tài)的影響，研究表明，HbA1c的個(gè)體內(nèi)變異度<2%[5]，而且Tapp等[6]研究顯示，HbA1c較FPG與糖尿病視網(wǎng)膜病變有更強(qiáng)的相關(guān)性。然而，HbA1c的檢測(cè)也存在局限性，如易受檢測(cè)方法的影響，不過(guò)，隨著HbA1c檢測(cè)手段標(biāo)準(zhǔn)化的普及，這一缺陷可逐漸避免，最常見(jiàn)的影響因素為影響紅細(xì)胞壽命的疾病[7]，如溶血性貧血、活動(dòng)性出血、尿毒癥透析病人等；HbA1c檢測(cè)還易受性別[8]、種族[9-10]、水楊酸等藥物[11]的影響。

3 HbA1c與糖尿病血管并發(fā)癥

糖尿病所致的急慢性并發(fā)癥為糖尿病病人致死、致殘的最終原因，隨著胰島素和抗生素的使用，糖尿病急性并發(fā)癥所致的死亡已明顯下降，而其所致的慢性并發(fā)癥，即糖尿病血管病變已成為危害人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)[12]和英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[13]表明，血糖控制與糖尿病并發(fā)癥之間有密切的關(guān)系，而近期Kevin等[14]回顧性研究也顯示，血糖控制惡化或持續(xù)不良與糖尿病并發(fā)癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。HbA1c反映病人近3個(gè)月血糖控制水平，因此，HbA1c與糖尿病血管并發(fā)癥也有著密不可分的關(guān)系，很多研究結(jié)果顯示降低HbA1c濃度能明顯減少糖尿病相關(guān)心血管事件的發(fā)生。Sei等[15]研究表明，HbA1c每增加1%，患心臟疾病和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加18%；Wang等[16]涉及88 266例糖尿病病人的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：HbA1c水平低于7.0%時(shí)，才能獲得預(yù)防非致命性心肌梗死的益處，HbA1c每降低1%，非致死性心肌梗死的發(fā)生率下降7%。

4 HbA1c檢測(cè)手段趨于標(biāo)準(zhǔn)化

自從HbA1c第一次被分離出以來(lái)，就奠定了其用于糖尿病的診斷和篩查手段的基礎(chǔ)，但是HbA1c的檢測(cè)方法多達(dá)30多種[17]，如離子交換色譜法、電泳法、親和色譜法等，為了將HbA1c更好地用于臨床，而且隨著ADA將HbA1c納入糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c檢測(cè)結(jié)果的質(zhì)量可比性以及其檢測(cè)手段的標(biāo)準(zhǔn)化就顯得尤為重要。為了統(tǒng)一HbA1c臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際臨床化學(xué)會(huì)(International Federation of Clinical Chemistry，IFCC)于1995年成立了HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作組，該工作組得到國(guó)際專家委員會(huì)的認(rèn)可，并先后發(fā)表相關(guān)聲明[18-20]，規(guī)定IFCC HbA1c參考系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)HbA1c檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化唯一有效的基礎(chǔ)。為了規(guī)范我國(guó)糖尿病實(shí)驗(yàn)室診斷，我國(guó)也建立并運(yùn)用了HbA1c參考系統(tǒng)，而且先后有3個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過(guò)IFCC以及參考實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)證，即上海市臨床檢驗(yàn)中心、國(guó)家衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心、北京市臨床檢驗(yàn)中心，近年來(lái)，我國(guó)HbA1c檢測(cè)的整體質(zhì)量已有明顯提高，與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的差距正在逐步減小，HbA1c參考系統(tǒng)建設(shè)已初具規(guī)模[21]，HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)化為其在我國(guó)糖尿病篩查中的進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。

5 HbA1c診斷糖尿病的診斷切點(diǎn)及其特異性、敏感性研究

ADA、WHO分別于2010年、2011年先后提出將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的診斷切點(diǎn)，我國(guó)目前雖然尚未將HbA1c作為糖尿病的診斷切點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)許多專家學(xué)者針對(duì)HbA1c診斷糖尿病的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性也進(jìn)行了多項(xiàng)研究。Dong 等[22]對(duì)濟(jì)南地區(qū)未診斷糖尿病的成年病人的一項(xiàng)研究顯示：HbA1c≥6.5%作為診斷切點(diǎn)的特異性較高，而靈敏度較低。田慧等[23]對(duì)北京某社區(qū)的老年人及某院校的中青年病人進(jìn)行橫斷面研究顯示：青年組HbA1c 診斷糖尿病的切點(diǎn)為5.7%，特異性為86.7%，敏感性為66.7%；老年組的診斷切點(diǎn)為5.9%，特異性為73.8%，敏感性為80.1%。毛佳麗等[24]對(duì)安徽某醫(yī)院門診就診的未診斷糖尿病病人的研究顯示：HbA1c≥6.1%作為診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)時(shí)，有較高的敏感性和特異性，分別為90.9%和86.4%。Liang等[25]研究顯示， HbA1c≥6.3%作為最佳診斷切點(diǎn)時(shí)，敏感性為72.2%，特異性為85.9%。張景義等[26]研究顯示：HbA1c為6.55%時(shí)，診斷糖尿病的靈敏度為90.1%，雖然略低于HbA1c為6.5%的90.6%，但是其特異度(75.4%)高于HbA1c為6.5%的74.1%；陳靜等[27]的一項(xiàng)納入60 703例病人的薈萃分析表明，HbA1c診斷切點(diǎn)從5.7%～6.5%均有較高的敏感性和特異性，但HbA1c≥6.5%較其他組有較高的特異性。

6 展 望

隨著糖尿病發(fā)病率、致死率、致殘率的不斷增加，以及ADA、WHO將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c的診斷切點(diǎn)越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外專家的重視，雖然HbA1c還沒(méi)有納入我國(guó)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于HbA1c具有穩(wěn)定性高、變異系數(shù)小、檢測(cè)方便等優(yōu)點(diǎn)，且其與糖尿病血管并發(fā)癥有著密不可分的關(guān)系，我國(guó)HbA1c檢測(cè)手段也越來(lái)越趨于標(biāo)準(zhǔn)化，隨著我國(guó)研究人員對(duì)HbA1c診斷糖尿病切點(diǎn)、特異性、敏感性越來(lái)越深入的研究，找到適合中國(guó)人群的HbA1c切點(diǎn)將不再是難題，HbA1c將可能成為我國(guó)篩查和診斷糖尿病的首選指標(biāo)。