視網(wǎng)膜光凝對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者神經(jīng)纖維層厚度的影響

張 暢，賈洪強，楊棟梁

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是主要的不可逆盲眼病之一，2010年我國成年人糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率為9.7%(約9 240萬人)，糖尿病前期患病率為15.5%(約1.5億人)[1]。研究證實DR不僅僅是視網(wǎng)膜微血管病變，也是一種神經(jīng)退行性病變[2]。全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal photocoagulation，PRP)是控制DR進(jìn)展、阻止視力進(jìn)一步喪失的常用治療方法，但PRP可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度的降低[3]。文獻(xiàn)報道大多是PRP術(shù)后1～6mo觀察的RNFL厚度變化[4-5]，對于PRP術(shù)后1a的RNFL厚度變化未見報道。本研究通過OCT測量DR患者PRP術(shù)前和術(shù)后1a的RNFL厚度，探討分析PRP治療對視盤周圍RNFL厚度的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

時間上方下方鼻側(cè)顳側(cè)全周平均厚度術(shù)前124.54±18.03121.77±18.5274.86±16.7174.71±18.5896.48±12.43術(shù)后1wk125.98±15.43131.23±15.9675.33±18.6282.39±18.46103.16±9.98術(shù)后4wk131.40±10.68140.58±16.1576.46±18.4393.09±18.92110.33±11.08術(shù)后6mo118.80±17.36103.32±19.9362.40±13.2469.75±12.9286.54±21.44術(shù)后12mo106.67±17.34105.28±23.2762.38±12.9965.22±15.2787.57±18.09F35.22567.78420.75835.72540.497P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

1對象和方法

1.1對象選取2014-05/2017-06在我院行PRP治療的92例92眼DR患者，其中男46例46眼，女46例46眼，年齡54～73歲，糖尿病病程1～19a。納入標(biāo)準(zhǔn)：血糖均控制穩(wěn)定，眼壓<21mmHg，眼部未接受過其他手術(shù)或激光治療?？紤]到RNFL厚度的性別、年齡差異變化，本研究中患者男女例數(shù)相同、年齡相當(dāng)；患者眼底符合DR國際臨床分類法標(biāo)準(zhǔn)且需行PRP治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重白內(nèi)障、病理性近視、玻璃體積血、彌漫性黃斑水腫、視盤或周圍新生血管及其他視網(wǎng)膜病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，PRP治療前均告知患者或其家屬研究方法和目的，自愿接受治療檢查并簽署知情同意書。所有患者依從性好，均觀察單眼的RNFL厚度變化，且均行視力、眼壓、裂隙燈和眼底檢查。

1.2方法

2.3.1 經(jīng)常通風(fēng)。長期靜止封閉狀態(tài)下，車內(nèi)的各種有害物質(zhì)含量比較高，若為新車，則含量更高，汽車剛啟動時打開車窗通風(fēng)會比較好，汽車行駛時選擇空調(diào)外循環(huán)則比較好。特別是剛購買的新車更應(yīng)該經(jīng)常通風(fēng)，即使不使用也需要經(jīng)常通風(fēng)換氣。

1.2.1PRP治療方法應(yīng)用Nidek MC500多波長激光機，波長532nm，能量250～350mW，黃斑血管弓附近后極部光斑直徑200μm，中周邊部300μm，曝光時間0.2s，光斑強度Ⅲ級。每位患者分4次完成PRP，首先光凝范圍為后極部視網(wǎng)膜，其余中周部均分3次完成，每次治療光斑數(shù)400～500點，根據(jù)眼底病變嚴(yán)重程度，光凝范圍為距視盤周圍1～1.5PD以外區(qū)域，顳側(cè)上、下血管弓及黃斑中心凹顳側(cè)2PD以外區(qū)域，2個光斑間隔為0.5～1個光斑直徑。局限性黃斑水腫行“C”形光凝，光斑直徑50μm，曝光時間0.1s，淺Ⅱ級光斑。7d后檢查裸眼和最佳矯正視力并進(jìn)行下一次治療。所有患者PRP全部完成后1、4wk，3、6、12mo隨訪視力、眼壓和眼底檢查，PRP后3mo行FFA檢查，適時補充光凝，PRP治療均由同一位操作熟練且經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。

1.2.2OCT檢查方法采用RS-3000型OCT的DISC CIRCLE程序，測量分析以視盤為中心、直徑3.45mm范圍DR患者光凝術(shù)前和術(shù)后1a(采用Follow-Up程序自動追蹤模式)視盤周圍RNFL厚度，按上方(S)、下方(I)、鼻側(cè)(N)、顳側(cè)(T)4個象限掃描顯示并分析。每位患者均重復(fù)掃描5次，選擇其中最高信號強度的三幅圖像保存并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。獲取各個象限和全周RNFL平均厚度值。所有患者檢查前均充分散大瞳孔，OCT均由同一位經(jīng)驗豐富的技術(shù)員完成。

2結(jié)果

DR患者PRP術(shù)后視盤各象限RNFL厚度變化結(jié)果：(1)上方：手術(shù)前后不同時間點的RNFL厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)后1wk時RNFL厚度未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后4wk時RNFL厚度增厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而術(shù)后6、12mo厚度呈逐漸變薄趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；(2)下方：手術(shù)前后不同時間點的RNFL厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)后1、4wk時RNFL厚度增厚，術(shù)后4wk時厚度最厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后6、12mo厚度明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后6mo和12mo厚度變薄趨勢比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；(3)鼻側(cè)：手術(shù)前后不同時間點的RNFL厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)后1、4wk時RNFL厚度無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而術(shù)后6、12mo厚度明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后6mo和12mo厚度變薄趨勢比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；(4)顳側(cè)：手術(shù)前后不同時間點的RNFL厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)后1、4wk時RNFL厚度增厚，4wk時厚度最厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而術(shù)后6、12mo厚度明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后6mo和12mo厚度變薄趨勢比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(5)全周平均RNFL厚度：手術(shù)前后不同時間點的RNFL厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)后1、4wk時RNFL厚度增厚，4wk時厚度最厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后6、12mo厚度明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后6mo和12mo厚度變薄趨勢比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

3討論

近年來我國糖尿病患者呈逐年上升趨勢，DR是糖尿病在眼科最常見的以微血管改變?yōu)橹饕卣鞯闹旅ば圆l(fā)癥。PRP是目前阻止DR進(jìn)展、防止失明的最為有效和重要的手段，可使視力喪失的風(fēng)險降低50%[6]，其主要機制是破壞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和光感受器復(fù)合體，降低細(xì)胞的高耗氧量，使組織發(fā)生瘢痕化，脈絡(luò)膜微血管的氧和營養(yǎng)物質(zhì)便于擴散到視網(wǎng)膜，使視網(wǎng)膜缺血、缺氧狀態(tài)得以改善，減少VEGF因子的產(chǎn)生，抑制新生血管形成，從而減少DR的并發(fā)癥，達(dá)到阻止病變進(jìn)展的目的。研究中我們選用的多波長532nm激光、Ⅲ級光斑，治療作用部位在視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管淺層，主要由該層黑色素細(xì)胞吸收，葉黃素吸收少。光凝后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜廣泛形成粘連瘢痕，改善了視網(wǎng)膜供氧，有效地阻止了視網(wǎng)膜微血管病變的進(jìn)展。但PRP治療在有效阻止DR進(jìn)展的同時亦具有一定的損傷性，RNFL可發(fā)生損害出現(xiàn)厚度變化。有作者報道[7]，PRP治療后4wk內(nèi)，RNFL厚度較治療前增厚，治療6mo后RNFL厚度較治療前降低，但目前未見更長期的報道，由此我們可以看出，PRP治療不可避免地對視網(wǎng)膜組織造成一定的損傷，在阻止DR微血管病變進(jìn)展的同時，如何減輕和保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的功能，術(shù)后RNFL厚度監(jiān)測有著同樣重要的臨床意義。

隨著OCT技術(shù)的發(fā)展，其分辨率和掃描速度進(jìn)一步提高，使視盤周圍RNFL測量更為精確。視覺傳導(dǎo)功能依賴于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維的多少，RNFL的組成主要是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突，其數(shù)量又決定了RNFL厚度[8]，是反映視細(xì)胞和視覺傳導(dǎo)功能的重要指標(biāo)，各種致病因素導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞機能障礙或軸突軸漿流改變均可造成RNFL厚度改變。

本研究中DR患者PRP術(shù)后與術(shù)前比較，術(shù)后4wk時視盤上方、下方、顳側(cè)和全周RNFL 平均厚度增加，術(shù)后6、12mo與術(shù)前比較，視盤各象限和全周RNFL平均厚度均變薄，且變薄趨勢無明顯變化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這些改變可能與視盤周圍神經(jīng)纖維走形密集、損傷后容易發(fā)生改變有關(guān)。我們考慮視盤周圍RNFL的損傷可能與兩個方面有關(guān)：(1)光凝術(shù)中的熱損傷：激光斑區(qū)域溫度可以達(dá)到40℃～60℃，這種熱能可損傷視網(wǎng)膜全層[9-10]，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突在PRP后亦可產(chǎn)生損傷，最終造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的永久損害。另外532nm波長激光主要被視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜的黑色素細(xì)胞吸收，Ⅲ級光斑主要作用于視網(wǎng)膜內(nèi)核層，光凝所產(chǎn)生的熱損傷造成光斑周圍組織溫度亦升高，導(dǎo)致其非選擇性的損害。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管中血紅蛋白吸收熱能后，局部組織微循環(huán)血管受損阻塞，從而加重了視網(wǎng)膜組織的缺血、缺氧狀態(tài)，進(jìn)一步促使神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和Müller細(xì)胞等的凋亡增加，最終出現(xiàn)視盤周圍RNFL厚度變薄。(2)糖尿病患者發(fā)生的神經(jīng)退行性病變：文獻(xiàn)報道糖尿病患者在患病早期甚至眼底未發(fā)生血管改變之前RNFL厚度已降低[11]。隨著病程的延長和血糖波動，視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變加重，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡更加顯著。各種致病因素導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞機能障礙或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突萎縮，進(jìn)而造成RNFL厚度呈逐漸下降的趨勢。另外視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞分泌的多種生長因子(如胰島素、VEGF、PEDF、神經(jīng)生長因子等)具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[12]，使視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡減少。光凝造成的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷，使生長因子分泌減少，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變加重。有研究表明PDR患者PRP前后VEGF等因子降低[13]。在本研究中可以看出，PRP術(shù)后4wk時RNFL厚度增加明顯與光凝術(shù)中的熱損傷相關(guān)，而在術(shù)后6～12mo后由于各種因素的作用最終導(dǎo)致RNFL厚度呈現(xiàn)變薄的趨勢。但本研究中未觀察比較DR作為一種神經(jīng)退行性病變而造成的RNFL厚度變化對激光治療的干擾，今后仍需進(jìn)一步大樣本以相應(yīng)年齡、病程、分期等因素分組觀察行激光治療與未行激光治療的DR患者，在相同時間點測量視盤周圍RNFL厚度變化規(guī)律。

因此DR發(fā)生的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞病變和PRP對RNFL的損傷應(yīng)得到充分重視，如何能夠更好地保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的機能對DR治療具有重要意義。對于糖尿病患者，在嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂等全身狀況穩(wěn)定的前提下，定期檢查眼底，按DR的不同分期，在光凝治療過程(尤其是PRP)中應(yīng)充分考慮RNFL的損傷，避免光凝過度導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)組織發(fā)生不必要的損傷。選擇適當(dāng)?shù)墓饽芰?、光斑大小和曝光時間，適當(dāng)延長每次治療間隔，以利于減輕視網(wǎng)膜的慢性炎癥反應(yīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷的修復(fù)，在有效的治療和控制DR的同時，最大程度地減少PRP對RNFL的損傷，降低DR患者視覺功能喪失的發(fā)生率。