認(rèn)識(shí)對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝衰竭

■ 文 林建華 邵 強(qiáng)

對(duì)乙酰氨基酚（N-acetyl-paminophenol）是一種廣泛使用的非處方解熱鎮(zhèn)痛藥。推薦治療量的對(duì)乙酰氨基酚通常被認(rèn)為是安全的，但它越來(lái)越引起全世界的廣泛關(guān)注，因?yàn)樗徽J(rèn)為是一個(gè)導(dǎo)致急性肝功能衰竭（ALF）的常見(jiàn)原因。

毒理簡(jiǎn)介

對(duì)乙酰氨基酚從小腸吸收，口服片劑1～2小時(shí)或口服液30分鐘后可達(dá)血清濃度峰值。檢測(cè)到的水平一般不超過(guò)130umol/L，它依賴于有效的胃排空。它的作用機(jī)制并不完全清楚，但被認(rèn)為與抑制環(huán)氧酶和調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素相關(guān)。對(duì)乙酰氨基酚吸收后，主要在肝臟經(jīng)葡萄糖苷酸化和硫酸化，代謝變成水溶性物質(zhì)，經(jīng)尿液排出；較小的一部分（10%～15%）經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450（同工酶CYP1A2、CYP2E1，CYP3A4）的羥基化，形成了強(qiáng)力的烷化物對(duì)乙酰苯醌亞胺（NAPQI），與葡糖苷酸結(jié)合后經(jīng)膽汁排泄。對(duì)乙酰氨基酚的治療指數(shù)小，因其葡糖苷酸化和硫酸化受限。因此，增加對(duì)乙酰氨基酚的劑量，將導(dǎo)致大部分對(duì)乙酰氨基酚活化成為NAPQI，耗盡肝臟中儲(chǔ)存的谷胱甘肽。當(dāng)谷胱甘肽的消耗達(dá)到危險(xiǎn)水平，NAPQI將影響肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。值得注意的是，肝硬化患者對(duì)乙酰氨基酚的生物活性被保持，因此，這些患者有NAPQI生成的風(fēng)險(xiǎn)。住院病人往往因營(yíng)養(yǎng)不良、疾病和低體重，谷胱甘肽儲(chǔ)備減少，可能會(huì)導(dǎo)致正常推薦劑量藥物應(yīng)用的肝損害。

臨床表現(xiàn)

對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性特點(diǎn)是服藥后36小時(shí)內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶急劇升高。肝細(xì)胞損害高峰于藥物過(guò)量后2～5天出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的凝血障礙，腎損傷，心血管功能障礙、肝性腦病和腦水腫。而往往轉(zhuǎn)氨酶升高和凝血障礙峰值出現(xiàn)在服藥后第3天，但肝性腦病峰值出現(xiàn)在服藥后第5天。由于腎臟的代謝活性，對(duì)乙酰氨基酚中毒導(dǎo)致的腎功能衰竭可出現(xiàn)在嚴(yán)重肝損傷之前。由于大量NAPQI極度抑制線粒體功能，常出現(xiàn)乳酸酸中毒，并于發(fā)病的早期出現(xiàn)。此類乳酸酸中毒的表現(xiàn)出現(xiàn)在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)，然后分解；后期的乳酸性酸中毒可能反映容量不足和全身灌注不足。持續(xù)性的乳酸性酸中毒反映肝臟清除乳酸能力降低，提示不良預(yù)后。

急性肝功能衰竭（ALF）與慢性肝衰竭急性發(fā)作相比，臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重和急驟。它的死亡率高達(dá)50%，取決于：服用對(duì)乙酰氨基酚后至開(kāi)始NAC（乙酰半胱氨酸）治療的時(shí)間、年齡、合并癥、凝血障礙嚴(yán)重程度、感染/炎癥表現(xiàn)、腦水腫表現(xiàn)。

持續(xù)高氨血癥引起腦水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，這個(gè)并發(fā)癥在肝硬化患者中非常少見(jiàn)。隨著肝臟釋放氨、乳酸和促炎因子，對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALF對(duì)全身和內(nèi)臟的血液動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著而急劇的影響。由于抗炎反應(yīng)綜合癥，感染復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。令人意外的是該類患者出血風(fēng)險(xiǎn)很低，這是由于異常的促凝和抗凝因子之間的相互平衡。單次服藥的預(yù)后好于間歇服藥患者。這很可能與多因素相關(guān)，如合并癥、預(yù)后評(píng)估的質(zhì)疑和同時(shí)服用的藥物。

治療措施

治療對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的原理是補(bǔ)充還原型谷胱甘肽儲(chǔ)備，促進(jìn)NAPQI以無(wú)毒性方式清除。谷胱甘肽的合成依賴于獲得含巰基的氨基酸、左旋半胱氨酸及其前體-乙酰半胱氨酸（NAC）。即使發(fā)病48小時(shí)后給此類患者服用乙酰半胱氨酸，仍可減少死亡率，盡管這種后期作用機(jī)制可能與早期使用有區(qū)別，它可能與鈉負(fù)荷和抗氧化性能有關(guān)，可減少升壓藥的需求，減輕腦水腫，從而增加30%的生存率。

對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究很少。許多臨床干預(yù)措施仍建立在經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，或只是采用其它重癥病房的方案。在等待自體肝再生或肝移植時(shí)應(yīng)進(jìn)行ICU支持治療，以保護(hù)重要器官功能。對(duì)于急診肝移植患者，不推薦用亞低溫治療來(lái)避免腦水腫發(fā)生，盡管這種治療方案在難治性顱高壓患者中可能有效。

肝移植可能挽救重癥患者生命。但盡早選擇患者，需要準(zhǔn)確識(shí)別那些有移植需要的及能從中獲益的人。最佳評(píng)價(jià)體系是（倫敦）國(guó)王學(xué)院的標(biāo)準(zhǔn)。肝移植后的存活率在過(guò)去的三十年內(nèi)得到提高，在肝衰竭專科治療中心，1年存活率達(dá)80%，5年存活率達(dá)70%。肝移植后3個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，與感染、年齡、供體器官少或部分移植、使用ABO血型不符的供體肝相關(guān)。

值得注意的是，事實(shí)上只有少數(shù)的對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量患者進(jìn)行移植。這些患者常與合并癥、藥物濫用或社會(huì)心理學(xué)禁忌相關(guān)。把白蛋白透析（MARS，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)）和血漿置換作為這些患者支持治療。事實(shí)上，血漿置換和MARS增加體循環(huán)血管阻力，動(dòng)脈壓和腦灌注。盡管近期一項(xiàng)對(duì)ALF患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，MARS治療對(duì)等待肝移植患者的存活無(wú)明顯影響，但這僅是一項(xiàng)試驗(yàn)，使用肝輔助設(shè)置是否能改善ALF非移植患者生存率還有待證實(shí)。