一起輸入性惡性瘧疾疫情調(diào)查分析

楊吉星 李童 任慧 洪亮 陳道湧（通訊作者）

（上海市虹口區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 200082）

2017年6 月26 日15 時(shí)21分，區(qū)疾病預(yù)防控制中心（以下簡(jiǎn)稱“區(qū)疾控中心”）接某醫(yī)療機(jī)構(gòu)（簡(jiǎn)稱“B醫(yī)院”）電話報(bào)告，稱該院診斷2例惡性瘧病例。而后經(jīng)區(qū)疾控中心調(diào)查核實(shí)為一起境外輸入性惡性瘧疫情，現(xiàn)將情況報(bào)告如下：

1.材料與方法

醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室采用瘧疾快速診斷檢測(cè)（RDT）試劑，區(qū)疾控實(shí)驗(yàn)室采用瘧疾RDT試劑，吉姆薩染液對(duì)病例全血厚薄血膜凃片染色后進(jìn)行鏡檢。采用登革病毒IgM抗體和IgG抗體檢測(cè)試劑盒（ELISA法）。采用熒光定量PCR檢測(cè)通用登革熱病毒（DENV）核酸、登革熱病毒1型（DENV-1）、2型（DENV-2）、3型（DENV-3）、4型（DENV-4）核酸。標(biāo)本送上海市疾病預(yù)防控制中心中心進(jìn)行流行性出血熱抗體檢測(cè)。

2.結(jié)果

2.1 病例1發(fā)病就診經(jīng)過(guò)

病例1，女，59歲，離退人員。2017年6月21日晚上，在上?，F(xiàn)住地家中出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、乏力、頭暈、腹瀉、黃水樣便（4～5次/天）及尿液紅茶色等癥狀。6月23日出現(xiàn)發(fā)熱（自測(cè)體溫40.6℃），于6月23日晚上到某醫(yī)院（簡(jiǎn)稱“A醫(yī)院”）就診，門診體查血常規(guī)，紅細(xì)胞（RBC）4.67×1012/L，血紅蛋白濃度(HB)142g/L，血小板（PLT）12×109/L，中性粒細(xì)胞百分比[n(%)]91.5%，淋巴細(xì)胞百分比（L%）3.0%，C反應(yīng)蛋白(CRP)115.35mg/L，平均血小板容積0.0，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）274.00U/L，尿常規(guī)結(jié)果為尿隱血“＋＋＋”，尿蛋白定性“＋＋”，白細(xì)胞“＋”，當(dāng)天予以頭孢類藥物靜脈滴注。因患者自述靜脈滴注有疼痛感，6月24日醫(yī)生更換為以非頭孢類的抗生素予以靜脈滴注，藥名具體不詳，癥狀未減輕，最高體溫40℃。

6月25 日四肢皮膚多處出現(xiàn)瘀斑，伴惡心、乏力等癥狀。6月26日前往B醫(yī)院就診，門診體查全身皮膚中度黃染、四肢可見(jiàn)瘀斑、左側(cè)結(jié)膜出血，雙側(cè)鞏膜黃染，口腔黏膜白斑，咽紅。血常規(guī)，RBC3.61×1012/L，HB 110g/L，PLT 14×109/L，N%18.8%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.2%。血生化ALT 200U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶175U/L，L-γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶118U/L，乳酸脫氫酶794U/L，淀粉酶525.55U/L，總膽紅素100.97μmol/L，直接膽紅素69.75μmol/L。瘧原蟲檢查：血片鏡檢結(jié)果為惡性瘧原蟲環(huán)狀體陽(yáng)性，RDT檢測(cè)結(jié)果為惡性瘧陽(yáng)性。6月26日B醫(yī)院以“惡性瘧”病例收治住院治療，給予青蒿琥酯進(jìn)行抗瘧治療，同時(shí)給予保肝、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療，共住院治療17天。6月28日血檢瘧原蟲轉(zhuǎn)陰，后經(jīng)多次復(fù)查血瘧原蟲陰性，于7月13日予以出院。

2.2 病例2發(fā)病就診經(jīng)過(guò)

病例2，男，62歲，離退人員，與病例1為夫妻關(guān)系。2017年6月23日晚上，患者在上?，F(xiàn)住地出現(xiàn)發(fā)冷、頭暈、乏力、食欲下降癥狀，6月24日凌晨出現(xiàn)發(fā)熱癥狀發(fā)熱（自測(cè)體溫39℃）。發(fā)熱持續(xù)至6月24日白天。6月24日晚上與妻子一同到A醫(yī)院就診，門診體查血常規(guī)，RBC 4.91×1012/L，HB 149g/L，PLT84×109/L，N%17.0%，CRP32.04mg/L，平均血小板容積8.6fl。當(dāng)天予以頭孢、柴胡顆粒、清開(kāi)靈回家口服。6月25日再次出現(xiàn)發(fā)冷癥狀，大約半小時(shí)后持續(xù)發(fā)熱（自測(cè)體溫39℃）。

6月26 日前往B醫(yī)院就診，門診體查血常規(guī)，RBC 4.61×1012/L，HB 140g/L，PLT 31×109/L，N%25.60%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.6%，血生化L-γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶73.00U/L，乳酸脫氫酶327.00U/L，總膽紅素22.80μmol/L，直接膽紅素7.97μmol/L。瘧原蟲檢查：血片鏡檢結(jié)果為惡性瘧原蟲環(huán)狀體陽(yáng)性，RDT檢測(cè)結(jié)果為惡性瘧陽(yáng)性。6月26日由B醫(yī)院以“惡性瘧”病例收治住院治療，給予青蒿琥酯進(jìn)行抗瘧治療，同時(shí)給予保肝、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療，共住院治療17天。6月28日血檢瘧原蟲轉(zhuǎn)陰，后經(jīng)多次復(fù)查血瘧原蟲陰性，于7月13日予以出院。

7月15 日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，伴咽痛不適，7月16日前往B醫(yī)院血檢瘧原蟲陰性，給予頭孢丙烯治療后咽痛減輕，但每日仍有發(fā)熱，無(wú)明顯畏寒寒戰(zhàn)及大汗。7月20日再次前往B醫(yī)院檢查血常規(guī)，紅細(xì)胞4×1012/L，血小板48×1012/L，淋巴細(xì)胞百分比16.30%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.6%。瘧原蟲檢查：血片鏡檢結(jié)果陽(yáng)性，RDT檢測(cè)結(jié)果為惡性瘧陽(yáng)性。7月20日B醫(yī)院再次以“惡性瘧”病例收治住院治療，給予青蒿琥酯進(jìn)行抗瘧治療，同時(shí)給予保肝、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療，共住院治療8天。7月21日血檢瘧原蟲轉(zhuǎn)陰，后經(jīng)多次復(fù)查血瘧原蟲陰性，于7月28日予以出院。而后半年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)瘧疾復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

2.3 流行病學(xué)調(diào)查

經(jīng)旅行團(tuán)組織，兩名患者與6名國(guó)內(nèi)同行人員自6月3日-16日前往南非旅游，一直同行。自述在南非曾前往野外郊游，曾有6晚睡在帳篷里。在國(guó)外全程未使用蚊帳，未使用驅(qū)蚊水、蚊香等防蚊措施。兩名患者自南非旅行回國(guó)后至發(fā)病在上海生活。

2.4 治療情況

兩名患者在B醫(yī)院住院接受抗瘧治療，醫(yī)院均予以青蒿琥酯靜脈推注治療，首次劑量120mg,4h后再給予120mg，第2天起給予劑量120mg/d，共注射7天，總用藥劑量為960mg的標(biāo)準(zhǔn)療程。

2.5 相關(guān)檢測(cè)結(jié)果

6月26 日采集兩名病例靜脈血標(biāo)本，區(qū)疾控中心實(shí)驗(yàn)室分離血清進(jìn)行登革熱病毒核酸、IgM抗體和IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性；標(biāo)本送市疾控中心進(jìn)行流行性出血熱IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。

2.6 病例感染類型研判

兩名病例均為境外輸入性惡性瘧病例。判斷依據(jù)如下

惡性瘧確診依據(jù)：(1)均有明確的瘧疾流行區(qū)流行病學(xué)史；（2）均有發(fā)熱、畏寒等臨床癥狀和血小板降低等血象特征；（3）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和復(fù)核結(jié)果均為惡性瘧；（4）用青蒿琥酯治療后癥狀緩解，治療有效。

兩名患者在此次發(fā)病前一周左右有境外流行病學(xué)史。即2017年6月3日-2017年6月16日到瘧疾流行區(qū)南非旅游，與回國(guó)后一周左右發(fā)病，正在境外瘧疾感染的潛伏期。

兩患者回國(guó)后至發(fā)病前（6月16日-6月21日）一直居住在上海家中。上海非惡性瘧流行區(qū)，且本區(qū)近五年未監(jiān)測(cè)到傳瘧媒介按蚊，可排除本地感染。

3.討論

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，由于青蒿素類藥物的使用，自2000-2012年瘧疾病死率下降了45%，對(duì)于5歲以下兒童，瘧疾病死率下降了51%[1]。2005年WHO在相關(guān)報(bào)告中指出要嚴(yán)肅面對(duì)抗瘧藥敏感性降低的情況，并警告很可能會(huì)出現(xiàn)青蒿素耐藥性[2]。2006年1月19日，WHO正式發(fā)出通告，要求停止生產(chǎn)、銷售單一青蒿素制劑或使用青蒿素單一療法治療瘧疾，并呼吁臨床醫(yī)生使用復(fù)方青蒿素制劑，也就是以青蒿素類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥（ACTs）。病原體從體內(nèi)清除的時(shí)間是WHO衡量瘧原蟲對(duì)青蒿素類藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)指標(biāo)。若患者在服藥3 d后體內(nèi)瘧原蟲檢測(cè)仍呈陽(yáng)性則判定為產(chǎn)生疑似耐藥性；若在7 d后瘧原蟲仍呈陽(yáng)性則判定為已產(chǎn)生耐藥性[3]。在21世紀(jì)初，云南和海南曾相繼報(bào)道抗蒿甲醚的惡性瘧病例[4-5]。本文中的病例在青蒿琥酯全程治療后僅不足半月就再次復(fù)發(fā)，雖未達(dá)到對(duì)青蒿琥酯疑似耐藥的標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)注意是否存在敏感性降低的現(xiàn)象。

隨著我國(guó)對(duì)外交流的日益頻繁，出境旅游或務(wù)工的人員與日俱增。距文獻(xiàn)報(bào)道非洲地區(qū)瘧疾臨床癥狀不典型、表現(xiàn)多樣化，僅有20.9%有典型寒戰(zhàn)、發(fā)燒、出汗等癥狀；64.1%的病例表現(xiàn)為發(fā)燒、輕度頭痛、全身或部分肌肉酸痛,并有咳嗽等呼吸道癥狀；還有11.4 %以腹瀉為首發(fā)癥狀[6]，很容易誤診。本文病例也是以惡心、嘔吐、腹瀉為首發(fā)癥狀，很容易和胃腸炎相混淆。所以應(yīng)該加強(qiáng)我國(guó)臨床醫(yī)生的培訓(xùn)，在接診時(shí)注意詢問(wèn)近期有沒(méi)有瘧疾流行區(qū)的旅行史，增加瘧原蟲血片鏡檢，減少漏診或誤診的發(fā)生。上海作為國(guó)際化的大都市，設(shè)有國(guó)際機(jī)場(chǎng)、海運(yùn)港口等對(duì)外交流的窗口，面臨著瘧疾輸入病例的嚴(yán)重威脅。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)做好瘧疾檢測(cè)的技術(shù)儲(chǔ)備和抗瘧藥的物資儲(chǔ)備。