體外反搏在冠心病診療中的機(jī)制及研究進(jìn)展

高麗華,馬光朋,費(fèi)運(yùn)微,王智慧*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放射線科;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130041)

冠心病(CAD)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。盡管對(duì)其已有多種治療方式，如藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和心臟搭橋手術(shù)等，但仍有高達(dá)1/3有癥狀的冠心病患者不適合或不能完全血管化。體外反搏(EECP)作為治療冠心病患者的一種有效無(wú)創(chuàng)治療方法，已被證明對(duì)心血管系統(tǒng)有各種有益的作用，如增加冠狀動(dòng)脈灌注壓和動(dòng)脈壁切應(yīng)力，減少心絞痛的發(fā)生和硝酸脂類藥物的使用，增加運(yùn)動(dòng)耐受性，提高良好的心理社會(huì)效應(yīng)和生活質(zhì)量等。AHA和ESC先后將體外反搏以Ⅱ類級(jí)別納入冠心病穩(wěn)定性心絞痛的治療指南。我國(guó)體外反搏專家委員會(huì)也發(fā)布了《中國(guó)體外反搏專家共識(shí)》[1]。近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)體外反搏的相關(guān)研究雖越來(lái)越多，但仍未有對(duì)其完全細(xì)致的闡述，現(xiàn)對(duì)體外反搏在冠心病治療中的相關(guān)機(jī)制和應(yīng)用做一綜述。

1 體外反搏(EECP)的定義及工作原理

體外反搏治療，是我國(guó)醫(yī)學(xué)界自主研發(fā)的一種治療全身缺血性疾病的方法，具有無(wú)創(chuàng)傷性、無(wú)痛苦的特點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。心臟體外反搏治療的運(yùn)行部件主要包括包扎于臀部、大腿部和小腿部的三組氣囊?；颊咂脚P在治療床上，胸部粘貼心電電極，指尖夾有指脈氧，兩者與EECP儀器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)相連，計(jì)算機(jī)屏幕可獲得患者的單導(dǎo)聯(lián)心電圖、血氧飽和度、運(yùn)行后的反搏波和收縮波波形。EECP工作時(shí)，首先通過(guò)心電圖上的R波后觸發(fā)工作，在心臟進(jìn)入舒張期始，三組氣囊自下而上以約50 ms時(shí)差依次進(jìn)行序貫充氣加壓，在心臟舒張期末，三副氣囊同時(shí)放氣，完成一次治療，然后循環(huán)進(jìn)行。在心臟的舒張期，EECP擠壓人體臀部和下肢動(dòng)脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)，擠壓動(dòng)脈系統(tǒng)，將下肢的動(dòng)脈血驅(qū)返至人體腹主動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈內(nèi)，提高了主動(dòng)脈舒張期的壓力，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流量和血流速度均升高，改善了心臟心肌的缺血缺氧情況，同時(shí)也增加了腦、腎等重要臟器血流灌注；擠壓下半身靜脈系統(tǒng)，增加了回流至右心的血流，根據(jù)Frnk-StarliIlg機(jī)制，EECP增加了每搏輸出量和心輸出量。在心臟的收縮期，三組氣囊同時(shí)排氣，使下半身的動(dòng)靜脈血管打開(kāi)，外周血管的阻力下降，從而降低了心肌耗氧量[2,3]。

2 EECP在冠心病治療中的機(jī)制及應(yīng)用

2.1 EECP的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

EECP技術(shù)涉及在舒張?jiān)缙谝詮倪h(yuǎn)端到近端的順序壓縮小腿、大腿和臀部的三對(duì)袖口的氣動(dòng)充氣，緊接收縮之前同時(shí)放氣。舒張壓明顯升高，從而產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)逆流(反脈沖)的新鮮含氧血液到心臟和冠脈，而快速收縮前減壓產(chǎn)生一個(gè)“溢出”，降低收縮壓(收縮期卸載)，同時(shí)降低后負(fù)荷 。Michael等人研究了左心室導(dǎo)管插入術(shù)中中心主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和EECP的左心室血流動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明，EECP能顯著提高冠脈平均血流速度和平均動(dòng)脈壓，從而增加了心肌的供血供氧。且發(fā)現(xiàn)EECP對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的益處與IABP大致相當(dāng)[4]。然而與IABP不同，EECP也增加靜脈回流，從而有助于增加心功能[5，6]。在小動(dòng)脈生成網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)中，EECP也顯示出明顯改善冠心病患者的冠狀動(dòng)脈側(cè)支血流指數(shù)和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)[7，8]。此外，一項(xiàng)全面的超聲心動(dòng)圖研究顯示，EECP還可以改善冠心病患者的局部和全局左室功能[9]。Taguchi等證實(shí)EECP血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制與神經(jīng)體液因子的關(guān)系。他們?cè)谝唤M急性心肌梗塞患者中重現(xiàn)EECP的急性血液動(dòng)力學(xué)益處，并發(fā)現(xiàn)EECP對(duì)血清腎素、醛固酮和兒茶酚胺水平?jīng)]有影響[6]。還證明EECP能提升心房鈉尿肽(ANP)的濃度，但無(wú)法提高腦鈉尿肽(BNP)的濃度。ABP水平的升高與右心房壓和肺毛細(xì)血管楔壓的增高同時(shí)發(fā)生，表明EECP在不施加額外的心室預(yù)負(fù)荷的情況下，使心房預(yù)負(fù)荷急劇增加，從而在不影響心室功能的前提下改善心功能。此外，與其他血液動(dòng)力學(xué)改變技術(shù)不同，EECP不會(huì)導(dǎo)致心臟的早期電生理重塑，如QT間期的改變[10]。

2.2 EECP的剪切應(yīng)力相關(guān)效應(yīng)

隨著血管生物學(xué)的最新進(jìn)展，研究者強(qiáng)調(diào)了血流剪切應(yīng)力與血管內(nèi)皮之間的關(guān)系，并且已經(jīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的疾病模型以及EECP如何發(fā)揮治療作用形成了見(jiàn)解。低內(nèi)皮剪切應(yīng)力(ESS)在局部血液動(dòng)力學(xué)環(huán)境中起著重要的作用，通過(guò)復(fù)雜的機(jī)械信號(hào)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,較低的ESS 最終促進(jìn)基因表達(dá)的調(diào)節(jié),并導(dǎo)致血管內(nèi)皮表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化表型,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的早期形成。Chatzizisis等[11].詳細(xì)介紹了內(nèi)皮剪切應(yīng)力和血管重塑的作用，并推斷EECP的動(dòng)脈保護(hù)作用也可歸因于改善內(nèi)皮血流條件，導(dǎo)致ESS增加[12]。已知生理內(nèi)皮剪切應(yīng)力在15-70dyn/cm2范圍內(nèi)，而100-400dyn/cm2則被認(rèn)為對(duì)內(nèi)皮有害。如前所述，體外反搏治療時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)特征是局部冠脈舒張壓增加，血流量更加豐富。EECP誘導(dǎo)的系統(tǒng)性ESS增加不超過(guò)30-60dyn/cm2的水平，據(jù)推測(cè)可以帶來(lái)無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的益處[13]。ESS的增加是否可以直接推斷為對(duì)動(dòng)脈的保護(hù)防止形成動(dòng)脈粥樣硬化仍尚有爭(zhēng)議。需更大樣本量，更系統(tǒng)規(guī)范的研究繼續(xù)證實(shí)。

2．3 EECP改善血管內(nèi)皮功能和形態(tài)

血管的內(nèi)皮不僅是一層覆蓋于動(dòng)脈血管腔內(nèi)的細(xì)胞群體，并且是具備內(nèi)分泌功能的組織器官。它所產(chǎn)生的物質(zhì)很好的保持了血管收縮和舒張的平衡。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)和前列環(huán)素等血管舒張因子減少，分泌的血管收縮因子內(nèi)皮素-1(ET-1)升高。ESS已被證明是內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的主要調(diào)節(jié)因子，正常生理情況下適當(dāng)?shù)乃皆诰S持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著十分重要的作用。因此，可以認(rèn)為EECP通過(guò)增加剪切應(yīng)力能夠改善內(nèi)皮功能。Barsness 和Masuda等人實(shí)驗(yàn)表明了EECP與血漿NO水平的劑量增加有關(guān)[5，14]，并且治療結(jié)束時(shí)血漿內(nèi)皮素-1的含量與基線相比也有降低[1]。另外，Akhtar等，測(cè)定了有癥狀冠心病患者EECP治療前、中、后期的血漿NO和ET-1濃度，并隨訪治療3個(gè)月[15]。研究發(fā)現(xiàn)ECEP逐漸增加血漿NO水平，同時(shí)在治療3個(gè)月期間降低ET-1水平。Levenson等在EECP治療1小時(shí)后發(fā)現(xiàn)血漿和血小板中的GMP顯著升高，表明EECP對(duì)調(diào)節(jié)血管張力的積極作用，推測(cè)是通過(guò)NO途徑[16]。除了以前的結(jié)果之外，.Tao等人在高膽固醇血癥豬模型的動(dòng)脈研究中，通過(guò)從豬體內(nèi)獲取的動(dòng)脈環(huán)模型中，驗(yàn)證了EECP可相對(duì)改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，使血管整體功能得以改善，防止血管的進(jìn)一步損害[17]。最近，zhang等人，通過(guò)掃描電鏡觀察EECP對(duì)血管內(nèi)皮形態(tài)學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)EECP可明顯減輕高膽固醇血癥引起的內(nèi)皮損傷[13]。Gloekler等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，EECP促進(jìn)冠心病患者血管側(cè)枝的生長(zhǎng)，且已經(jīng)被血管造影證實(shí)，并且這種側(cè)支與促進(jìn)和改善系統(tǒng)性內(nèi)皮功能相關(guān)[18]。

2.4 EECP減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)所致的冠脈粥樣硬化

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與各種心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，它直接參與了冠脈的粥樣硬化的形成。

在Barsness等人的研究中，EECP治療后使與氧化應(yīng)激相關(guān)的循環(huán)標(biāo)記劑量降低[5]。Casey等人研討EECP對(duì)血漿促炎性生物標(biāo)志物含量的影響，發(fā)現(xiàn)EECP組與對(duì)照組相比，腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平明顯降低。在一項(xiàng)由Braith等人的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)在慢性心絞痛患者中，ECEP在改善心絞痛癥狀和外周血管內(nèi)皮功能的情況下可誘導(dǎo)抗炎作用。這一小樣本隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)EECP治療后血漿促炎標(biāo)志物如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物等較前顯著降低[18]。總之，EECP通過(guò)抑制炎性介質(zhì)的釋放，增加NO的合成，達(dá)到抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的目的，降低了冠脈的粥樣硬化的形成。

2.5 EECP促進(jìn)新生血管生成

內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)是骨髓源性干細(xì)胞，可以定向分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，它具有修復(fù)血管內(nèi)皮，促進(jìn)新生血管生成的功能。剪切應(yīng)力增加可促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的內(nèi)皮生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與了血管生成的復(fù)雜過(guò)程。自發(fā)的原位新生血管的形成，需要內(nèi)源性內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員、歸巢和分化。體內(nèi)研究已經(jīng)證實(shí)VEGF在EPC動(dòng)員和分化中的特性。鑒于血漿VEGF和其他細(xì)胞因子的增加可以通過(guò)EECP誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力增強(qiáng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，EECP可以促進(jìn)EPC的動(dòng)員，從而促進(jìn)血管生成。在動(dòng)脈粥樣硬化豬模型中已經(jīng)證明，EECP增加內(nèi)源性G-CSF，隨后增強(qiáng)祖細(xì)胞的動(dòng)員并增強(qiáng)VEGF和SDF-1α的心肌表達(dá)[19]。Barsheseht等人的研究中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，EECP患者治療后CD34+/KDR+單核細(xì)胞(代表EPC)以及EPC集落形成單位顯著增加[20]。Jewell等還通過(guò)研究表明了EECP的再生作用，即循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞在4周內(nèi)逐漸增多，可加快缺血心肌建立有效的側(cè)支循環(huán)，得以最大程度的保護(hù)缺血的心肌[21]。EECP治療可顯著動(dòng)員造血祖細(xì)胞，并與臨床改善中的可再誘導(dǎo)措施相關(guān)。雖然在完全理解這種現(xiàn)象發(fā)生之前還需要進(jìn)一步的研究，但是這些數(shù)據(jù)已經(jīng)共同證實(shí)EECP促進(jìn)血管生成與其增加剪切應(yīng)力密切相關(guān)。

2.6 EECP對(duì)缺血心肌的心肌重塑的影響

冠心病患者心臟重塑與EECP關(guān)系的研究報(bào)道國(guó)內(nèi)外較少見(jiàn)，羅景云、陸麗等分別進(jìn)行了相關(guān)的犬模型研究。羅晶云等[22]的急性冠脈閉塞犬模型研究直觀的觀察到EECP對(duì)缺血心肌的心肌細(xì)胞的凋亡和心肌膠原組織的沉積有顯著的抑制作用，提示了EECP抑制了缺血心肌的心肌重塑。有學(xué)者制作了前降支閉塞犬模型，觀察到EECP對(duì)RAS系統(tǒng)有一定的抑制作用[23]。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)具有促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展的作用，其主要活性物質(zhì)血管緊張素II可直接收縮血管，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)，影響纖溶系統(tǒng)的平衡，從而可促進(jìn)心肌肥厚及血管平滑肌增生等作用。該研究提示EECP通過(guò)抑制RAS系統(tǒng)的激活，而對(duì)缺血心肌的心肌重塑產(chǎn)生抑制作用，保護(hù)心臟的結(jié)構(gòu)和功能。

EECP不僅可應(yīng)用于病情較穩(wěn)定的冠心病患者中，在急性心臟疾病中應(yīng)用EECP的研究也已證實(shí)有效[24,25]。在最近Cohen等人的一項(xiàng)試驗(yàn)研究中，將便攜式EECP應(yīng)用于有或無(wú)心源性休克的急性心肌梗塞患者。多數(shù)患者的癥狀得到明顯的改善，盡管患者樣本量較小，但EECP治療期間沒(méi)有報(bào)告不良事件[26]。因此，EECP作為一種無(wú)創(chuàng)性循環(huán)輔助裝置，對(duì)于急性心臟病患者是一種安全可行的治療方法。為了進(jìn)一步確定EECP在此環(huán)境中的作用，仍需要繼續(xù)進(jìn)行具有較大樣本量的研究。