幼年型卵巢顆粒細(xì)胞瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王云瑞，王 煒，李文娜，馮曉玲*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)婦科，黑龍江 哈爾濱150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150040)

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)是性索間質(zhì)腫瘤中最常見的一種，其發(fā)生部位在卵巢，極罕見發(fā)生在盆腔內(nèi)卵巢外，其發(fā)病率占卵巢腫瘤的1.5%-5.0%[1]，但在性索間質(zhì)腫瘤中占40%-60%，臨床上屬于中低度惡性[2]。卵巢顆粒細(xì)胞瘤可分為成年型顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor,AGCT)和幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile granulosa cell tumor,JGCT)2種類型[3]。兩者的區(qū)別在于發(fā)病年齡、腫瘤細(xì)胞組織學(xué)特征以及發(fā)病過程[4]。目前國內(nèi)外關(guān)于JGCT疾病診治雖有相關(guān)指南指導(dǎo)，但相關(guān)于JGCT 的疾病問題仍多以病例報(bào)道形式為我們所見[5]。此外，尤其是關(guān)于JGCT早期的診治方案及其預(yù)后情況，仍存在著爭(zhēng)議。本文現(xiàn)回顧分析本院收治1例JGCT患者，根據(jù)患者相應(yīng)的臨床癥狀，回顧其治療過程，總結(jié)JGCT早期的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，以期增長(zhǎng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，使更多年輕患病女性獲得更好的治療收益。

1 臨床資料

1.1 一般情況患者，女性，24歲，因“剖宮產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢腫物49 d”于2017年5月15日入院，患者育齡期女性，孕1剖1，于2017年3月28日行剖宮產(chǎn)術(shù)，現(xiàn)有1名49 d健康女嬰?；颊叻裾J(rèn)藥物和食物過敏史。16歲月經(jīng)初潮，既往月經(jīng)不規(guī)律，2-6個(gè)月一至，經(jīng)期：3-4 d，量少，色鮮紅，有血塊，無痛經(jīng)。末次月經(jīng)：2016年11月10日?；颊哂?017年3月28日因妊娠39周+5，患者要求行剖宮產(chǎn)術(shù)于本院在經(jīng)腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中徒手娩出一女性活嬰(身長(zhǎng)52 cm，體質(zhì)量3.7 kg，1 min Apgar評(píng)分9分，5 min Apgar評(píng)分10分)縫合子宮切口后探查雙側(cè)附件，發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢大小為6.0 cm×7.0 cm的卵巢腫物，未破裂，質(zhì)硬，界限不清，左側(cè)附件區(qū)未見明顯異常。告知患者及家屬病情，經(jīng)溝通后行右側(cè)卵巢腫物切除術(shù)，術(shù)中腫物有破裂，術(shù)中未能送取快速病理，遂保留右側(cè)附件并告知患者及家屬必要時(shí)行二次手術(shù)，患者及家屬表知情同意。術(shù)后病理回報(bào)：(右側(cè))卵巢幼年型顆粒細(xì)胞瘤，伴妊娠黃體?，F(xiàn)患者為求系統(tǒng)治療再次入院。

1.2 查體與輔助檢查T： 36.7℃，P：82 min-1，R：18 min-1，BP：105/65 mmHg，心肺無著征，腹部平坦，下腹部壓痛(-)，反跳痛(-)，移動(dòng)性濁音(-)，無肌緊張，生理反射存在，病理反射未引出。婦科檢查：外陰發(fā)育良好，陰毛分布正常，陰道暢，陰道分泌物量多，色黃，有味，宮頸柱狀，光滑，子宮后位，活動(dòng)尚可。輔助檢查：血常規(guī)檢查，血小板分布寬度13.70 fL，平均血小板體積11.50 fL，大型血小板比率36.10%。尿常規(guī)未見明顯異常。肝功檢查，谷氨酰胺氨基轉(zhuǎn)移酶：48.00 U/L,余未見明顯異常。CA125:49.4 U/mL，CA199:70.45 U/mL。凝血功能試驗(yàn)未見明顯異常，肝炎、梅毒和HIV皆陰性。

1.3 手術(shù)過程患者于2017年5月24日9時(shí)30分行全麻下右側(cè)附件切除術(shù)+左側(cè)卵巢楔形切除術(shù)。腹腔鏡探查所見：子宮后位，增大，大小60 mm×50 mm×50 mm，表面光滑，子宮下段與膀胱黏連致密，雙側(cè)附件未見明顯異常。腹膜，膀胱表面，圓韌帶，子宮直腸窩，子宮骶骨韌帶，橫膈等外觀正常。無腹腔積液。遂決定行全麻下右側(cè)附件切除術(shù)+左側(cè)卵巢楔形切除術(shù)。手術(shù)操作：鉗夾卵巢固有韌帶，雙極逐步電凝，剪斷卵巢固有韌帶。于輸卵管峽部電凝，切斷右側(cè)輸卵管，完全切除右側(cè)附件。剪刀楔形切除左側(cè)卵巢部分組織，雙極電凝止血。標(biāo)本分別置于取物袋中，取出。右側(cè)附件送快速病理，病理回報(bào)右側(cè)卵巢濾泡囊腫伴輸卵管炎。生理鹽水反復(fù)沖洗盆腔，查無活動(dòng)性出血，術(shù)泰舒沖洗盆腔，置止血紗布于創(chuàng)面。清點(diǎn)紗布器械無誤，放盡二氧化碳?xì)怏w，切口以4.0可吸收線縫合。術(shù)中麻醉效果滿意，出血約5 mL，尿管暢，尿液清亮。術(shù)后病理提示：(雙側(cè)卵巢)濾泡囊腫，其中右側(cè)伴黃體出血并帶少許輸卵管組織慢性炎改變。(右側(cè)輸卵管)輸卵管慢性炎伴充血，淤血。

術(shù)后情況：術(shù)后7 d患者出現(xiàn)高熱，體溫最高達(dá)39.7℃，出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰色黃。急檢血常規(guī)：超敏C反應(yīng)蛋白>5 mg，c反應(yīng)蛋白：51.31 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù):12.49×109L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)：9.95×109L-1。胸部CT示：右肺上葉炎性病變，病灶實(shí)變，雙肺下葉透過度減低，右側(cè)胸膜增厚。診斷為肺炎。予以氨溴索，痰熱清化痰治療，倍能，左氧氟沙星，血必凈，熱毒寧抗炎治療12 d后，復(fù)查肺部CT提示右肺局限性肺炎，較12 d前明顯好轉(zhuǎn)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù):4.72×109L-1，余未見明顯異常。予以患者出院休息后進(jìn)一步接受化療治療。

1.4 化學(xué)治療患者出院休息70 d后，于2017年9月04日起進(jìn)行化療治療，由于患者近日行肝腎功能測(cè)定提示r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶：80.3U/L.遂先給予患者天晴甘美，阿拓莫蘭保肝治療7 d患者肝功能測(cè)定恢復(fù)正常，后囑患者口服苯海拉明，肌注地塞米松，首次給予紫杉醇30 mg靜點(diǎn)，配合鹽酸托烷司瓊止嘔，參芪扶正提升免疫力，患者無不良反應(yīng)。后給予患者紫杉醇，卡鉑進(jìn)行化療治療。治療3個(gè)周期，每周期間隔1個(gè)月。

1.5 治療結(jié)果第1次化療后復(fù)查，CA125:49.7 U/mL CA199:72.45 U/mL ；第2次化療后復(fù)查，CA125:26.2 U/mL， CA199:30.45 U/mL ；第3次化療后復(fù)查CA125:21.7 U/mL，CA199:24.45 U/mL。化療期間復(fù)查影像學(xué)未見明顯異常。末次復(fù)查超聲所見：子宮前位，子宮體三徑大小為47 mm×38 mm×44 mm，子宮形態(tài)規(guī)則，輪廓清晰，邊緣規(guī)整，子宮基層回聲欠均勻。子宮內(nèi)膜顯示厚約7.7 mm，內(nèi)膜回聲均勻.宮頸前后徑為23 mm，宮頸回聲均勻。左卵巢大小為31 mm×21 mm，其內(nèi)可探及較大卵泡大小為18 mm×13 mm，右卵巢未探及，無盆腔積液。末次復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：CEA:2.19 ng/ml CA125:20.85 U/ml CA724:1.37 U/ml CA199：18.27 U/ml CA153:5.28U/ml。

1.6 隨訪目前隨訪患者12個(gè)月，未見復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。肝功、腎功未見明顯異?！，F(xiàn)患者月經(jīng)規(guī)律來潮5個(gè)周期，月經(jīng)周期30-32 d，量正常，色紅，無痛經(jīng)，無血塊。飲食、睡眠良好，未長(zhǎng)期口服任何藥物?，F(xiàn)產(chǎn)后女嬰19個(gè)月，一般情況良好，體質(zhì)量11.6 kg，身高80 cm，頭圍46.4 cm，胸圍47.1 cm，發(fā)育良好，未見明顯異常。

2 討論

GCT已知的危險(xiǎn)因素包括肥胖，口服避孕藥，以及家族癌癥病史[6]。近來從細(xì)胞遺傳角度講，p53癌基因常在上皮癌中過度表達(dá)卻在顆粒細(xì)胞瘤中并不活躍，但細(xì)胞遺傳學(xué)研究顯示12三體和染色體6q部分缺失在JGCT均有報(bào)道[7]。此外亦有文獻(xiàn)提及，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β( transforming growth factor-βTGF-β) 信號(hào)通路可通過抑制細(xì)胞凋亡參與JGCT的腫瘤發(fā)生[8]。雖然近年來對(duì)于卵巢顆粒細(xì)胞瘤的病因及發(fā)病機(jī)制探討火熱，但目前仍無明確答案。JGCT的早期治療具有較好的預(yù)后效果，但晚期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等，危及生命。泰國曾報(bào)道：泰國36例JGCT患者，在卵巢惡性腫瘤中占5.8%，其臨床分期Ⅰ-Ⅳ各為20,2,11,3例，并且早期的JGCT無顯著特征，可見該疾病容易失去其最佳治療時(shí)機(jī)。故而臨床早期發(fā)現(xiàn)與確診是JGCT治療的關(guān)鍵。

臨床表現(xiàn)是發(fā)現(xiàn)疾病的直觀因素。AGCT多發(fā)，約占所有GCT的 95%，發(fā)病高峰年齡段為 50-55歲[9]。JGCT占所有GCT的5%，多發(fā)生于青春期及年輕女性[10]。少數(shù)顆粒細(xì)胞瘤患者并無癥狀而偶然發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者均因腹腔或盆腔腫物及激素影響的癥狀而發(fā)現(xiàn)[2]。GCT可以分泌大量雌激素而影響不同年齡的患者有著不同的激素相關(guān)癥狀。對(duì)于幼年，青春期女孩過多雌激素分泌表現(xiàn)假性早熟并伴有腹部包塊或腹痛及腹水。育齡期女子的月經(jīng)紊亂，少數(shù)可出現(xiàn)女性男性化表現(xiàn)，約10%的患者會(huì)因?yàn)槟[瘤破裂導(dǎo)致急腹癥[11]。絕經(jīng)后婦女，主要表現(xiàn)陰道仍柔軟，子宮無萎縮現(xiàn)象，亦可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜不典型增生及癌變。此外，近年來有報(bào)道在男嬰睪丸上也可發(fā)生JGCT[12]。本文患者為生育期女性，既往常表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長(zhǎng)，偶發(fā)經(jīng)期延長(zhǎng)，患者自述偶有下腹部疼痛，但未予以重視。妊娠期間患者常伴有腰酸，除此無其他明顯的異常臨床表現(xiàn)，亦未見輔助檢查明顯異常。事實(shí)上，妊娠期超聲影像檢查中可能會(huì)發(fā)生胎兒會(huì)對(duì)病灶的遮擋，使疾病未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。也可能出現(xiàn)檢查醫(yī)生注意點(diǎn)集中在胎兒上，而未發(fā)現(xiàn)病灶。所以基于多種因素的存在，未能認(rèn)定該患者明確的發(fā)病時(shí)間。

GCT雖存在其激素相關(guān)癥狀，但確切診斷主要依靠病理診斷。Call-Exner是顆粒細(xì)胞瘤比較有特征性的表現(xiàn)，JGCT鏡下表現(xiàn)：瘤細(xì)胞大小均勻，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，有時(shí)呈多泡狀，細(xì)胞核染色深，無AGCT的縱溝，核分裂象多見，常超過5/10個(gè)HPF，有一定特異性，細(xì)胞黃素化明顯等。本文患者根據(jù)其臨床癥狀及病理回報(bào)，確定診斷為右側(cè)JGCT。

手術(shù)治療：手術(shù)治療是GCT的主要治療手段。對(duì)于已有子女患者，腫瘤包膜完整的患者建議行全子宮及雙附件切除術(shù)，特別是年齡偏大，腫瘤直徑大于10 cm或雙側(cè)卵巢累積者行以上術(shù)式[2]。保守性手術(shù)，即作患側(cè)腫物切除術(shù)者，僅限于幼女，未育女性，腫物包膜完整活動(dòng)尚可，腹腔內(nèi)及其他部位未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶者。由于大部分JGCT患者是年輕人，有生育要求，因而多選擇保留生育的手術(shù)方案[13]。

化療是治療GCT的有效手段。早期患者的化療經(jīng)全面手術(shù)分期確定的ⅠA 和ⅠB 期 G1-2 級(jí)上皮性卵巢癌患者預(yù)后很好，輔助化療并無益處，G3和ⅠC 期患者，多數(shù)患者會(huì)接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，但對(duì)于ⅠA 和ⅠB 期的 G3患者，化療是否有益尚有爭(zhēng)議[20]。所有Ⅱ期患者都應(yīng)接受輔助化療。Ⅰ期患者通常使用 3-6 個(gè)療程。JGCT常以紫杉醇，卡鉑為主聯(lián)合治療。顆粒細(xì)胞瘤雖敏感于化學(xué)治療，但化療用藥與時(shí)間的設(shè)計(jì)也是必不可少的。本文患者經(jīng)評(píng)估后，雖為Ⅰ期腫瘤，但考慮患者首次術(shù)中曾出現(xiàn)術(shù)中腫物破裂情況，故對(duì)本患者行ⅠC 期治療方案。對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)周期的化療治療?；颊呒凹覍俦硎局橥?，患者接受化療后一般情況良好。

對(duì)于JGCT的預(yù)后，學(xué)者一直有不同看法，也有較強(qiáng)爭(zhēng)議性。部分學(xué)者認(rèn)為它是相對(duì)良性腫瘤，更多學(xué)者認(rèn)為其為低中度惡性卵巢腫瘤，只不過其惡性程度低于一般卵巢腫瘤而已。雖然JGCT的預(yù)后影響因素學(xué)者們爭(zhēng)議較多，但目前大多數(shù)認(rèn)為，臨床分期是影響JGCT患者預(yù)后最重要的因素。I 期患者的 5 年生存率為 90%-95% ，而晚期患者為 25%-50%[14]。其他可能影響JGCT患者預(yù)后的因素僅見零星報(bào)道，有待進(jìn)一步證實(shí)，包括腫瘤破裂、發(fā)病年齡、腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)和細(xì)胞異型性等[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道JGCT患者的病理分期通常為Ⅰ期，且腫瘤多局限于一個(gè)卵巢，大部分患者的預(yù)后良好[16]。本文患者符合該文獻(xiàn)所述情況，目前隨訪該患者12個(gè)月腫瘤無復(fù)發(fā)，現(xiàn)患者一般狀態(tài)良好，月經(jīng)規(guī)律來潮5個(gè)周期，影像學(xué)復(fù)查未見明顯異常。并且值得一提的是，本文患者所產(chǎn)下19個(gè)月大女嬰，發(fā)育良好，目前未見異常。根據(jù)患者目前隨訪情況尚為樂觀。但JGCTⅠ期的復(fù)發(fā)率雖低，卻可能出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)[17]。 因此該患者及其產(chǎn)下女嬰遠(yuǎn)期未來我們?nèi)圆荒艽_定。在手術(shù)后的最初幾年，必須每2-3個(gè)月隨訪一次，且長(zhǎng)期隨訪亦很有必要[18，19]。

總之，JGCT是一種不很多見的臨床疾病，該疾病相對(duì)隱匿不易發(fā)現(xiàn)與鑒別，易有延時(shí)診斷可能，從而影響患者預(yù)后甚至生命。故早期發(fā)現(xiàn)與治療是應(yīng)對(duì)該疾病的關(guān)鍵。本文通報(bào)道1例病例，回顧分析JGCT的相關(guān)文獻(xiàn)，來提高對(duì)該疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。尤其對(duì)于該病例的預(yù)后，我們?cè)陔S訪12個(gè)月中不僅獲取患者本人目前預(yù)后良好的信息。同時(shí)我們還隨訪到患者產(chǎn)下女嬰的發(fā)育情況良好。這對(duì)于少見的幼年型卵巢顆粒細(xì)胞瘤合并妊娠的臨床情況，意義較大。但目前隨訪12個(gè)月，時(shí)間尚不超過復(fù)發(fā)期限。并且為個(gè)案病例，不足以說明問題?？赡壳霸摾颊呓o我們臨床治療該類疾病仍帶來新的曙光。我們可期對(duì)于該類疾病早期的育齡期女性良好的預(yù)后和產(chǎn)下嬰兒的健康發(fā)育，為日后臨床年輕女性早期患者治療提供更多的好的可能。