神經(jīng)系統(tǒng)白塞綜合征的研究進(jìn)展

劉榮光 王運(yùn)良

解放軍第148中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

白塞綜合征(Behcet’s syndrome，BS)是一種多系統(tǒng)血管炎癥性疾病，由土耳其醫(yī)生Hulusi Behcet根據(jù)復(fù)發(fā)性口腔、生殖器潰瘍和葡萄膜炎于1937年首次報(bào)道[1]。由于缺乏病理形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷BS主要依賴于臨床表現(xiàn)。根據(jù)國(guó)際研究小組(ISG)的診斷分類，需要復(fù)發(fā)性口腔潰瘍加上以下兩項(xiàng)：a.復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍；b.皮膚損害；c.眼部病變；d.陽(yáng)性過(guò)敏試驗(yàn)。由于某些臨床亞型和地理變異提示該病有不同的發(fā)病機(jī)制，YAZICI等[2]提出用Behcet 's綜合征(BS)代替Behcet 's病。

1 流行病學(xué)

BS在絲綢之路沿途國(guó)家較為普遍，也稱為絲綢之路病[3]。這些地區(qū)的人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B51有類似的高陽(yáng)性率，其中土耳其的BS患病率最高。居住在德國(guó)的土耳其移民BS患病率高于本土德國(guó)人，病因?qū)W提示基因的影響比環(huán)境因素更重要[4]。有研究報(bào)道，環(huán)境對(duì)BS無(wú)顯著影響，但有趣的發(fā)現(xiàn)是，隨著從北到南的遷移，BS的流行程度增加支持某些環(huán)境因素的作用。盡管在歐美將BS列為罕見(jiàn)疾病，但其流行率隨著從流行地區(qū)向歐美國(guó)家的遷移而增加[5]。

BS通常在30～40歲發(fā)病，但也有稱兒童發(fā)病的報(bào)道。BS發(fā)生率無(wú)明顯性別而異，但由于疾病的性別表達(dá)差異，男性預(yù)后較差[6]。BS的臨床特征可因地區(qū)不同，如地中海國(guó)家有1%～2%的病例報(bào)告有胃腸受累(GI)，而韓國(guó)和日本約30%的病例與GI有關(guān)。除遺傳因素外，環(huán)境變化、飲食習(xí)慣、衛(wèi)生習(xí)慣、感染和污染也可解釋BS的患病率差異[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

BS的病因不清，由于長(zhǎng)期炎癥或過(guò)敏反應(yīng)、先天免疫和適應(yīng)性免疫都與BS發(fā)病機(jī)制有關(guān)。盡管如此，對(duì)于這種過(guò)度免疫活躍是由自體免疫還是自身炎癥引起仍有爭(zhēng)議[8]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持自身免疫是BS的原因，包括與鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌和多種自體抗體有關(guān)的熱休克蛋白(HSP)誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖。然而，人們認(rèn)為這些抗體是組織損傷的結(jié)果，而不是BS的原因[9]。最近研究發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠神經(jīng)纖維抗體與HSP-65細(xì)菌有交叉反應(yīng)，支持自身免疫性疾病的理論[10]。但與其他自身免疫性疾病相比，BS中無(wú)常見(jiàn)的自身抗體(如抗核抗體)、女性優(yōu)勢(shì)和自身免疫性疾病共病。另一方面，BS的晚期發(fā)病、血管炎表現(xiàn)、白介素(IL)1β治療無(wú)效則對(duì)自身免疫疾病理論提出質(zhì)疑[11]。

50%～80% BS患者HLA-B51陽(yáng)性，但需要注意的是，HLA-B51陽(yáng)性率在不同地區(qū)可能存在較大差異，在絲綢之路沿線人口HLA-B51的特異性有所下降[12]。最近一項(xiàng)Meta分析顯示，HLA-B51/B5與生殖器潰瘍、眼部或皮膚受累顯著增加有關(guān)，并明顯降低BS胃腸道受累的發(fā)病率[13]?？紤]到HLA-B51是MHC類等位基因，BS強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎共享有某些特征，MCGONAGLE等提出將BS作為“MHCI病”，但對(duì)這一提議未得到廣泛接受[14]。

3 BS的器官特異性表現(xiàn)

3．1黏膜與皮膚癥狀BS常見(jiàn)的黏膜表現(xiàn)包括口腔、生殖器潰瘍、丘疹性皮膚病變、皮膚結(jié)節(jié)性紅斑(EN)和過(guò)敏反應(yīng)[15]。口腔潰瘍是BS最常見(jiàn)的特征，見(jiàn)于93%～100%的患者，伴生殖器潰瘍的特異性最高。根據(jù)口腔潰瘍的大小和形狀分為三種類型：大、小和皰疹樣；小潰瘍(<1 cm)最常見(jiàn)，特點(diǎn)是在齒齦、口唇、舌、上顎或咽后部出現(xiàn)較小、圓形或橢圓形病變，通常愈合良好不留瘢痕，嚴(yán)重潰瘍較深，較痛苦，愈合較慢，往往留有瘢痕[16]?？谇粷兠磕曛辽?gòu)?fù)發(fā)3次，生殖器潰瘍常見(jiàn)于在男性陰囊和女性外陰，常留有瘢痕。

3．2眼部癥狀眼部是BS影響的主要器官且預(yù)后不良，檢查發(fā)現(xiàn)前、后葡萄膜炎或視網(wǎng)膜血管炎是主要臨床特征，但罕見(jiàn)病例也有視神經(jīng)炎表現(xiàn)[17]。眼部癥狀較嚴(yán)重，尤其是年輕BS男性患者，并與顯著的發(fā)病率相關(guān)，往往導(dǎo)致1/4 Behcet葡萄膜炎患者失明[18]。但最近研究發(fā)現(xiàn)，早期治療使嚴(yán)重眼部并發(fā)癥發(fā)生率降低，視敏度保存完好。除臨床檢查外，光學(xué)相關(guān)的斷層掃描、熒光血管造影和視覺(jué)誘發(fā)電位也可用于該病診斷和評(píng)估[19-20]。

3．3GI和關(guān)節(jié)炎GI最常見(jiàn)癥狀是腹痛、慢性腹瀉、胃腸道出血，此外，胃腸道的任何部分，特別是回結(jié)腸區(qū)，都可能有潰瘍，在鑒別診斷中應(yīng)考慮克羅恩病和胃腸道結(jié)核[21-22]。BS侵犯大關(guān)節(jié)，尤其是膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和手腕，小關(guān)節(jié)受累也較常見(jiàn)，關(guān)節(jié)受累的患病率在40%～70%[23]。BS患者的關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎往往在幾周內(nèi)自行痊愈。

3．4血管和肺部病變BS血管受累是一種嚴(yán)重的疾病過(guò)程，尤其起病5 a內(nèi)發(fā)生。下肢深靜脈血栓形成是BS最常見(jiàn)的血管疾病(67.1%)，而肺動(dòng)脈瘤是最常見(jiàn)的動(dòng)脈病變，病死率25%～30%[24]。主動(dòng)脈返流、主動(dòng)脈瘤、心內(nèi)膜炎、心肌炎和心包炎較少發(fā)生。BS肺部癥狀少見(jiàn)，包括上腔靜脈阻塞或狹窄、實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)、阻塞性肺病、肺動(dòng)脈高壓或胸腔積液引起的縱隔水腫等，動(dòng)脈瘤和支氣管瘺引起的咯血是致命的[25]。

3．5神經(jīng)系統(tǒng)病變國(guó)際共識(shí)建議(ICR)標(biāo)準(zhǔn)是神經(jīng)系統(tǒng)Beh?et綜合征(NBS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ICR標(biāo)準(zhǔn)歸納為“BS患者發(fā)生的癥狀和體征符合ISG診斷標(biāo)準(zhǔn)，不能用神經(jīng)系統(tǒng)其他病變解釋，磁共振成像(MRI)和腦脊液(CSF)檢查有異常發(fā)現(xiàn)”[26]。BS患者神經(jīng)癥狀分為兩類：(1)原發(fā)或直接由BS引起；(2)繼發(fā)或間接由BS引起。5%～10%患者發(fā)生主要神經(jīng)系統(tǒng)受累和NBS。男性發(fā)生率大于女性，NBS多見(jiàn)于30歲以后的男性，在BS后到首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀約5 a，多達(dá)6%的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累[27]。BS的繼發(fā)性病變?nèi)缧呐K并發(fā)癥引起的腦栓塞或上腔靜脈綜合征引起的顱內(nèi)壓升高，是BS患者神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題的間接原因，但不是NBS的普遍問(wèn)題[28]。

臨床和神經(jīng)影像結(jié)果顯示NBS有兩種形式：(1)CNS炎性實(shí)質(zhì)疾病(實(shí)質(zhì)NBS，p-NBS)一般較少見(jiàn)；(2)實(shí)質(zhì)外形式，影響大的實(shí)質(zhì)外血管結(jié)構(gòu)，主要是靜脈硬膜竇，引起腦靜脈竇血栓(CVST)。與p-NBS相比，CVST在小兒NBS患者較常見(jiàn)，兩種類型很少發(fā)生在同一人身上，提示可能有不同的病因[28]。

3．5．1 NBS臨床表現(xiàn)：頭痛是腦實(shí)質(zhì)和實(shí)質(zhì)外NBS最常見(jiàn)的臨床特征，頭痛與癥狀加重有關(guān)，稱為"BS非結(jié)構(gòu)性頭痛"，患病率16.7%[29]。MRI和CSF檢查無(wú)明顯異常，借此可與伴頭痛的p-NBS患者鑒別，后者伴肌無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)和偏癱[30]。伴精神癥狀的NBS患者稱為“神經(jīng)精神白塞病”，焦慮和抑郁是最突出的癥狀，由于干擾素(IFN)也會(huì)導(dǎo)致抑郁和自殺意念增加，對(duì)于接受IFN治療的NBS患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)其精神障礙的發(fā)生[31]。此外，研究發(fā)現(xiàn)NBS患者睡眠質(zhì)量較差，表明NBS有關(guān)的疲勞和嗜睡可能是睡眠障礙的原因。NBS患者同時(shí)伴認(rèn)知障礙，與多發(fā)性硬化癥(MS)相比，NBS患者額葉執(zhí)行功能障礙更嚴(yán)重[32]。盡管BS患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉受累不常見(jiàn)，但秋水仙堿可引起多神經(jīng)病或肌病，環(huán)孢素引起神經(jīng)毒性及沙利度胺引起周圍神經(jīng)病變常有報(bào)道[33]。

3．5．2 NBS的影像學(xué)分類：p-NBS約5%的BS患者發(fā)生NBS，75%～80%的NBS患者伴腦實(shí)質(zhì)損害。p-NBS的主要癥狀包括頭痛、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和偏癱，這些癥狀常以亞急性的方式發(fā)生[34]。與BS其他系統(tǒng)受累相比，除動(dòng)脈動(dòng)脈瘤外，p-NBS有更高的病死率和眼內(nèi)受累的發(fā)病率。p-NBS根據(jù)其臨床病程分為：①單次發(fā)作；②復(fù)發(fā)型；③繼發(fā)進(jìn)展型；④原發(fā)進(jìn)展型[35]。p-NBS與MS的主要臨床差異：復(fù)發(fā)型MS患者一般恢復(fù)良好，而p-NBS復(fù)發(fā)型預(yù)后不良。最近對(duì)日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展型p-NBS的急性和慢性期有不同的臨床特點(diǎn)，急性期p-NBS患者有更多的腦干癥狀，更可能有腦膜腦炎和高熱和腦脊液細(xì)胞數(shù)升高。而意識(shí)模糊、癡呆、構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào)更常見(jiàn)于p-NBS慢性期患者[36]。

p-NBS病變通常累及端腦/間腦連接和腦干，病變較大，無(wú)明顯的邊界，往往延伸到間腦，極少向脊髓縱向延伸引起損傷和腫脹[37]。急性期腦部局灶性病變不常見(jiàn)，但在進(jìn)展期可見(jiàn)局灶性損害。此外，磁敏感加權(quán)圖像分析發(fā)現(xiàn)p-NBS患者病變部位有小的出血灶和阻塞的靜脈結(jié)構(gòu)，與毛細(xì)血管后微靜脈損害有關(guān)。腦實(shí)質(zhì)主要?jiǎng)用}供血區(qū)病變不常見(jiàn)，而實(shí)質(zhì)外大動(dòng)脈或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈是p-NBS主要受影響血管形式[38]。

p-NBS急性期MRI增強(qiáng)病變一般表現(xiàn)為異質(zhì)性，而T1加權(quán)MRI低強(qiáng)度和腦干萎縮是慢性期的明顯特征。特別在流行地區(qū)，當(dāng)患者有慢性進(jìn)行性步態(tài)障礙并顯示上述MRI特征時(shí)，在鑒別診斷中應(yīng)考慮p-NBS[39]。最近研究發(fā)現(xiàn)，T2加權(quán)軸向MRI掃描的p-NBS脊髓受累有兩種類型：(1)“百吉餅征”特點(diǎn)是病變中心密度低，邊緣較強(qiáng)，有或無(wú)增強(qiáng)對(duì)比；(2)“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元”型，以前角細(xì)胞對(duì)稱性受累為特征。除百吉餅外，MRI發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)節(jié)段脊髓損傷較短節(jié)段損傷更明顯[40]。最近研究比較了MS患者靜脈周圍病變的頻率和其他炎性血管疾病的頻率，發(fā)現(xiàn)BS患者病變頻率高于其他炎性血管疾病。根據(jù)血管周圍損害>40標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，所有MS患者均為陽(yáng)性，而白塞病患者僅4例發(fā)生血管炎。結(jié)論為NBS腦實(shí)質(zhì)損害類似于MS，可能與血管周圍淋巴細(xì)胞套疊有關(guān)[41]。但需要提醒的是，伴神經(jīng)系統(tǒng)病變的BS患者M(jìn)RI有MS類似表現(xiàn)，也可能是MS患者同時(shí)患BS。MS和BS之間的其他神經(jīng)影像學(xué)差異相對(duì)缺乏，與MS相比，NBS腦室周和近皮質(zhì)/皮質(zhì)病變較大，NBS腦干病變垂直延伸[42]。此外，脊髓MRI顯示BS脊髓病變長(zhǎng)、病變位于中央，而MS病灶短、病變位于外周。CSF表現(xiàn)也可能有助于區(qū)分p-NBS和MS，雖然CSF細(xì)胞計(jì)數(shù)通常在正常范圍，且MS存在寡克隆帶，但p-NBS常見(jiàn)多形態(tài)細(xì)胞，很少發(fā)現(xiàn)寡克隆帶[43]。

3．5．3 實(shí)質(zhì)外NBS/CVST：神經(jīng)系統(tǒng)受累的BS患者有20%發(fā)生CVST，表現(xiàn)為嚴(yán)重頭痛，常在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)。檢查發(fā)現(xiàn)乳頭水腫，偶有外展神經(jīng)麻痹。這種類型的BS在兒科NBS患者更常見(jiàn)，表明年齡可能與神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)[44]。與其他引起CVST的原因相比，偏癱、意識(shí)受損和癲癇發(fā)作少見(jiàn)。CVST-NBS與其他引起CVST疾病之間臨床差異的原因可能是CVST-NBS血栓形成較慢，靜脈梗死的比例較低[45]。NBS-CVST患者顱腦MRI掃描發(fā)現(xiàn)硬腦膜竇閉塞和靜脈梗死罕見(jiàn)，MR靜脈造影能確定CVST的診斷和程度[46]。除壓力升高外，CVST患者無(wú)見(jiàn)明顯的腦脊液表現(xiàn)，而嗜中性粒細(xì)胞增多是p-NBS急性期的典型特征，此外見(jiàn)CSF蛋白水平略高，15%～20%表現(xiàn)寡克隆帶陽(yáng)性[47]。CVST-NBS診斷具有挑戰(zhàn)性，可能導(dǎo)致診斷延遲。YESILOT等[48]報(bào)道，從癥狀開(kāi)始到BS診斷平均延遲61 d，而非BS組為6 d。除評(píng)估CVST遺傳和后天危險(xiǎn)因素外，建議對(duì)所有疑似CVST患者進(jìn)行BS臨床癥狀。

4 治療

對(duì)NBS缺乏對(duì)照治療試驗(yàn)，治療主要是基于神經(jīng)學(xué)家的臨床經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)。急性期的治療一般包括大劑量(1 000 mg)靜脈甲強(qiáng)龍沖擊7～10 d，然后每天1 mg/kg口服逐漸減少超過(guò)3～6個(gè)月。急性治療后，開(kāi)始使用免疫抑制藥物(通常是阿扎唑嘌呤)降低再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[49]。近年來(lái)，英夫利昔單抗作為一線藥物用于嚴(yán)重患者，如更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和更嚴(yán)重的全身表現(xiàn)。使用英夫利昔單抗治療嚴(yán)重的p-NBS的結(jié)果令人滿意，無(wú)論是作為一線治療，還是對(duì)其他治療無(wú)效的患者[50]。英夫利昔單抗可防止復(fù)發(fā)和穩(wěn)定復(fù)發(fā)患者的殘疾。值得注意的是，使用英夫利昔單抗治療BS的患者，沒(méi)有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[51]。

由于英夫利昔單抗有存在激活潛伏結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)潛伏結(jié)核患者，在使用英夫利昔單抗和異煙肼(300 mg/d)預(yù)防治療的患者，使用前應(yīng)進(jìn)行肺結(jié)核篩查，為期6個(gè)月或9個(gè)月[52]。英夫利昔單抗治療的其他問(wèn)題是何時(shí)停藥及停藥后結(jié)果問(wèn)題，雖然最佳治療時(shí)間尚未確定，SFIKAKIS等[53]報(bào)道使用英夫利昔單抗治療2 a后停藥，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。因此要求用藥至少2 a，根據(jù)MRI檢查結(jié)果和臨床反應(yīng)及伴隨的BS癥狀指導(dǎo)英夫利昔單抗用量。由于在治療期間可能會(huì)產(chǎn)生抗英夫利昔單抗的中和抗體，對(duì)有臨床和放射學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展指征的患者應(yīng)進(jìn)行抗體檢測(cè)。同時(shí)給予其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤可降低產(chǎn)生抗英夫利昔單抗中和抗體的風(fēng)險(xiǎn)[54]。α干擾素和IL-6阻滯劑如托珠單抗可用于治療耐藥病例。環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和IFN-α一直用于治療BS以及NBS，環(huán)孢素A對(duì)嚴(yán)重復(fù)發(fā)的葡萄膜炎有效，但多數(shù)報(bào)告提到環(huán)孢素治療后的CNS毒性，對(duì)于NBS不建議使用環(huán)孢素，如果患者在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作時(shí)已經(jīng)使用環(huán)孢素，則應(yīng)停止使用[55]。

從BS的初始到符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的平均間隔4～8 a，因此，患者可能出現(xiàn)不符合BS的ISG診斷標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變，這一組患者被歸類為可能NBS。考慮到p-NBS的高發(fā)病率和病死率，對(duì)于患有可能NBS患者，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療[56]。治療方法依賴于BS伴隨的臨床特征(不滿足ISG標(biāo)準(zhǔn))，神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度以及準(zhǔn)臨床表現(xiàn)。除NBS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)外，如果病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)的口腔、生殖器潰瘍或葡萄膜炎，并伴典型的MRI特征，如上腦干病變呈向上伸展，包括間腦結(jié)構(gòu)和炎性腦脊液發(fā)現(xiàn)，就應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行免疫抑制治療[57]。如果MRI和腦脊液特征不典型時(shí)，應(yīng)通過(guò)MRI對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪。

5 總結(jié)

腦干和(或)脊髓受累，頻繁復(fù)發(fā)，早期疾病進(jìn)展或CSF細(xì)胞增多是NBS患者預(yù)后不良的特征。BS是一種原因不明的特發(fā)性慢性、復(fù)發(fā)性、多系統(tǒng)和血管炎性疾病，BS神經(jīng)系統(tǒng)受累稱為NBS，有兩種主要形式：p-NBS和軸突外 CVST。p-NBS通常影響端腦/間腦連接和腦干，病變較大，無(wú)明顯邊界，且向間腦延伸。在p-NBS受累脊髓，“百吉餅征”是一獨(dú)特的MRI表現(xiàn)。硫唑嘌呤和英夫利昔單抗能夠預(yù)防復(fù)發(fā)和穩(wěn)定與NBS有關(guān)的殘疾。