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    槲皮素生理活性作用及其納米粒子研究進展

    2019-01-05 22:49:58楊容容何志貴杜密英師俊玲
    農(nóng)產(chǎn)品加工 2019年13期
    關(guān)鍵詞:槲皮素殼聚糖脂質(zhì)

    孫 卉, 金 含 , 楊容容, 何志貴, 杜密英, 師俊玲

    (1.西北工業(yè)大學(xué) 生命學(xué)院,陜西 西安 710072;2.桂林旅游學(xué)院 酒店管理學(xué)院,廣西 桂林 541006)

    槲皮素(Quercetin) 是人類植物性食物中最常見的黃酮類化合物,廣泛存在于蔬菜、水果、茶葉、葡萄酒和橄欖油中[1]。槲皮素具有多種生理活性作用,如抗氧化、降脂減肥、降血糖、抗腫瘤、抗炎癥等作用,但因其溶解度差(約1 mg/L) 和生物利用度低,其應(yīng)用受到極大的限制[2]。為了提高槲皮素的溶解度和生物利用率,采用納米技術(shù)改良槲皮素生物利用率已經(jīng)被廣泛提出[3],對槲皮素的生理活性,以及近年來國內(nèi)外采用納米技術(shù)改良槲皮素生物利用率的相關(guān)研究進行綜述,以期為相關(guān)保健、醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)提供理論參考。

    1 槲皮素的生理活性作用

    1.1 抗氧化作用

    機體在新陳代謝過程中會產(chǎn)生大量的超氧化物陰離子,在生理狀態(tài)下機體中的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px) 等生物活性物質(zhì)能有效地清除超氧化物陰離子,使其產(chǎn)生和清除處于平衡狀態(tài)。Satyakumar V等人[4]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可以抑制脂質(zhì)過氧化物的生成,使超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性分別增加1.68,2.19,1.71倍。槲皮素可以通過降低脂質(zhì)過氧化、恢復(fù)抗氧化酶活性和抑制細胞凋亡減輕金屬離子對機體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng),保護機體免受重金屬的誘導(dǎo)損傷。研究人員發(fā)現(xiàn),槲皮素可以通過抑制氧化應(yīng)激減少鉛對機體產(chǎn)生的組織學(xué)改變[5],能降低BEAS-2B細胞中Cr(VI) 誘導(dǎo)的ROS生成[6],還能減輕汞對機體造成的肝、腎損傷[7-8]。此外,槲皮素還可以減輕藥物使用過程中誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。

    1.2 降脂減肥作用

    槲皮素可以通過降低機體甘油三酯的積累而減少機體脂肪含量。Kuipers E等人[10]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過降低肝載脂蛋白B(APOB) 表達,增加皮下白色脂肪對TG來源脂肪酸的吸收,形成褐變的皮下白色脂肪組織,從而起到降低血液甘油三酯的結(jié)果。Moon J等人[11]研究發(fā)現(xiàn)富含槲皮素的洋蔥皮提取物降低了3T3-L1細胞的脂質(zhì)積累,顯著降低了細胞內(nèi)甘油三酯的含量,同時高脂飲食大鼠試驗發(fā)現(xiàn)膳食補充185(mg/kg rat) 槲皮素可以減少體內(nèi)脂肪約25%的增加量。長期高脂飲食會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常誘發(fā)脂肪肝[12],槲皮素可以通過調(diào)節(jié)肝臟和脂肪組織中的脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達,從而降低肝內(nèi)脂肪積累[13]。槲皮素還可以通過抑制前脂肪細胞的分化,誘導(dǎo)脂肪細胞凋亡,從而抑制脂肪的生成[14]。

    1.3 降血糖作用

    槲皮素可以阻礙葡萄糖的吸收,起到降血糖的作用,其作用機制之一是槲皮素通過非競爭性的抑制腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT2轉(zhuǎn)運葡萄糖和果糖,從而抑制細胞對葡萄糖和果糖的吸收[15]。Strobel P等人[16]研究發(fā)現(xiàn),16μmol/L的槲皮素可以抑制大鼠脂肪細胞中甲基葡萄糖的攝取,并通過計算機模擬推測槲皮素可能是通過與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT4結(jié)合而抑制體內(nèi)葡萄糖的吸收。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性,從而起到降血糖的作用[17-18]。此外,有學(xué)者通過骨骼肌細胞研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對于血糖的影響還可以繞過胰島素信號通路,通過單磷酸腺苷激酶(AMPK) 通路及其下游靶p38 MAPK誘導(dǎo)骨骼肌細胞攝取葡萄糖進行調(diào)節(jié)[19]。

    1.4 抗腫瘤作用

    槲皮素通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯來阻止腫瘤的增殖,Moon J H等人[20]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過自噬通量激活作用顯著增強了TRAIL介導(dǎo)的肺癌細胞死亡。Angst E等人[21]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制胰腺癌,試驗人員在體外研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對人類胰腺癌細胞MIA PaCa-2和BxPC-3的生長具有抑制作用,可以誘導(dǎo)細胞凋亡;利用生物發(fā)光技術(shù)在原位胰腺癌動物模型中研究了腫瘤的體內(nèi)生長,發(fā)現(xiàn)口服槲皮素能夠抑制裸鼠原位胰腺腫瘤的生長。Schroeder L等人[22]研究也發(fā)現(xiàn)槲皮素處理后的MCF-7和MDAMB-23乳腺癌細胞其活力和增殖能力均有所下降。

    1.5 抗炎作用

    在肥胖狀態(tài)下,肥大、增生的脂肪細胞會分泌大量的促炎因子,Seo M J等人[23]發(fā)現(xiàn)槲皮素通過調(diào)節(jié)MAPK信號通路抑制肥胖和肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),降低了TNF-α,IL-1β,IL-6,Mcp-1等促炎細胞因子的分泌,刺激了抗炎細胞因子IL-10的分泌,顯著地降低了小鼠體重(約40%)。 其他研究人員同樣發(fā)現(xiàn)槲皮素可以降低高脂飲食誘發(fā)的TNF-α,IL-6,CD68,Mcp-1等促炎細胞因子的分泌。韋迎娜等人[24]發(fā)現(xiàn)槲皮素可抑制柯薩奇B3m病毒(CVB3) 誘導(dǎo)病毒性心肌炎產(chǎn)生的TGF-β1,p-NF-κB P65和TNF-α表達水平的升高,減輕CVB3誘導(dǎo)的新生小鼠病毒性心肌炎氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)。檀昕等人[25]發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞中,槲皮素通過AMPK/Sirt1途徑,調(diào)節(jié)IL-12和i NOS的基因表達發(fā)揮抗炎作用。倪灣等人[26]發(fā)現(xiàn)洋蔥槲皮素能夠提高巨噬細胞的吞噬功能,同時抑制巨噬細胞IL-1β和COX-2的產(chǎn)生。

    1.6 抑菌作用

    槲皮素具有廣譜的抑菌活性, Wang S等人[27]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對銅綠假單胞菌、鼠傷寒沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌具有抑菌作用,同時發(fā)現(xiàn)槲皮素通過破壞細菌的細胞壁和細胞膜發(fā)揮抑菌作用,并且對革蘭氏陰性菌的抑菌作用強于革蘭氏陽性菌。汪光華等人[28]從高良姜中提取的槲皮素對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌具有較強的抑制作用。劉俊新[29]利用洋蔥槲皮素的抑菌性能將其應(yīng)用于哈爾濱風(fēng)干腸的抑菌保鮮中。

    2 槲皮素納米粒子研究

    2.1 有機聚合物納米粒子

    2.1.1 槲皮素-多糖納米粒子

    近年來,從生物可降解聚合物中獲得的納米顆粒引起了人們的廣泛關(guān)注。殼聚糖、海藻酸鹽和淀粉等天然多糖聚合物廣泛應(yīng)用于生物高分子納米傳遞系統(tǒng)傳統(tǒng)的制備中。Farrag Y等人[30]研究了不同來源(馬鈴薯、玉米、豌豆) 的淀粉對槲皮素含量、抗氧化活性和釋放動力學(xué)的影響,發(fā)現(xiàn)玉米淀粉負載槲皮素和釋放槲皮素的能力低于馬鈴薯淀粉和豌豆淀粉。Feng L等人[31]用殼聚糖裝載兒茶素和槲皮素制備的新型殼聚糖納米顆粒提高了對DPPH·,ABTS+,·OH,O2-·的清除作用及對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌生長的抑制作用。Mukhopadhyay P等人[32]用海藻酸鹽和琥珀酰殼聚糖通過離子交聯(lián)將槲皮素包裹成核殼納米顆粒,顯著提高了槲皮素降糖和穩(wěn)定血糖的作用。

    2.1.2 槲皮素-脂質(zhì)納米粒子

    脂質(zhì)納米系統(tǒng)可以有效抑制胃部對槲皮素的消化作用,同時促進其在腸道的吸收,是槲皮素理想的載體之一。Sun M等人[33]制備的槲皮素納米脂質(zhì)體將槲皮素的水溶性提高了1000倍,提高了其促人乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-231凋亡的能力。

    Vijayakumar A等人[34]以三棕櫚酸甘油酯和卵磷脂為脂核制備槲皮素納米顆粒能夠提高槲皮素的釋放速度,同時能夠提高Caco-2細胞對槲皮素的攝取能力。Sousa-Batista A J等人[35]制備了由聚己內(nèi)酯(ε-caprolactone) 外殼制成的脂質(zhì)納米膠囊負載槲皮素通過口服治療皮膚利什曼病,發(fā)現(xiàn)通過脂質(zhì)納米膠囊負載改善了單體槲皮素對利什曼病的治療效果。

    2.1.3 槲皮素-蛋白質(zhì)納米粒子

    周瑞[36]用牛血清白蛋白 (BSA) 與槲皮素(QUE) 按1∶8的摩爾比結(jié)合形成BSA-QUE納米顆粒,粒徑42.5 nm,ζ-電勢為-25.64 mV,具有良好的穩(wěn)定性,對DPPH·和ABTS+清除率高于QUE單體。前人研究表明BSA是通過與QUE的A環(huán)上5-OH形成分子間氫鍵而結(jié)合[37]。研究者還用酪蛋白、乳球蛋白、大麥醇溶蛋白封裝槲皮素,為槲皮素在胃腸道環(huán)境中提供了較好的保護,并起到緩釋和延長作用時間的效果[38-41]。

    2.2 無機物納米粒子

    2.2.1 槲皮素-二氧化硅納米粒子

    二氧化硅納米顆粒因其優(yōu)良的分散性、穩(wěn)定性和比表面積常作為藥物載體應(yīng)用于生物醫(yī)療領(lǐng)域。Lee G H等人[42]采用水包油微乳液法制備了二氧化硅-槲皮素納米顆粒,具有高度分散性,在水溶液具有良好的穩(wěn)定性,并保留了槲皮素的抗氧化性和抗炎性。Aghapour F等人[43]采用超聲輔助濕法浸漬法制備了槲皮素偶聯(lián)二氧化硅納米粒,該槲皮素納米顆粒阻斷MCF-7細胞從G1期到S期的進程,促進了細胞凋亡,其抑制細胞生長作用強于單體槲皮素。Sarkar A等人[44]制備了負載槲皮素的葉酸介孔二氧化硅納米顆粒(MSN-FA-Q),能通過調(diào)控Akt和Bax信號通路導(dǎo)致乳腺癌細胞周期阻滯和凋亡,葉酸的加入也增強了其靶向抑制腫瘤細胞的能力。

    2.2.2 槲皮素-四氧化三鐵納米顆粒

    四氧化三鐵納米顆粒因其易排出體外、相對安全的特性廣泛應(yīng)用于載藥體系中。Barreto A C H等人[45]用納米Fe3O4制備槲皮素納米粒子,具備一定的靶向性,并且提高了槲皮素的釋放能力。吳剛[46]以納米四氧化三鐵為內(nèi)核,負載了具有抑制腫瘤增殖作用的槲皮素分子,用多巴胺分子進一步修飾,增強了藥物的靶向性和生物相容性,對乳腺癌MDA-MB-231細胞、前列腺癌PC3細胞均體現(xiàn)出較強的抑制活性。除了作為載藥體系應(yīng)用以外,Jiang W等人[47]研發(fā)的基于核磁共振的槲皮素-Fe3O4納米粒子傳感器,因其成功對Pb2+和Cu2+良好的回收率和較高的吸附劑容量,成功應(yīng)用于污染水體和尿液樣品中Pb2+和Cu2+的測定和去除。

    2.2.3 槲皮素-貴金屬納米粒子

    金屬納米顆粒對多種耐藥微生物具有顯著的抗菌性能,Ahmed B等人[48]用槲皮素(50 mol/L) 和硝酸銀 (1 mmol/L) 按 1∶8(V∶V) 在 pH值 7的環(huán)境下合成的Q-AgNPs對ESbL(+)大腸桿菌、銅綠假單胞菌、甲氧西林敏感耐藥金黃色葡萄球菌具有較強的抗菌和抗生物膜活性。Sun D等人[49]通過試驗揭示槲皮素-納米銀(QA-NPs) 對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制是由于破壞了細菌細胞的完整性,促使DNA降解發(fā)揮抑菌作用。通過FPKM分析進一步發(fā)現(xiàn)QA-NPs處理后的大腸桿菌基因表達發(fā)生改變,根據(jù)GO分析結(jié)果表明QA-NPs處理的大腸桿菌細胞壁發(fā)生了改變,與KEGG對比分析顯示QA-NPs影響細菌代謝途徑,抑制大腸桿菌生長。此外,Ren K W等人[50]制備的金槲皮素納米??捎行б种聘伟┘毎脑鲋场⒓毎w移和集落形成,上調(diào)肝癌細胞凋亡,從而抑制肝癌的進展。

    3 結(jié)語

    將槲皮素制成納米顆粒能夠有效改善槲皮素的穩(wěn)定性和水溶性,提高其抗氧化性、抗癌活性和抗菌性等性能。除了用單一材料制備槲皮素納米顆粒外,采用2種或2種以上材料聯(lián)合制備槲皮素納米顆粒也是研究的方向之一。Li H等人[51]用玉米蛋白+大豆多糖封裝槲皮素,提高了槲皮素的包裹率,提升了槲皮素的穩(wěn)定性和ABTS+清除能力。郝建鵬[52]采用液相合成技術(shù)制備了高分散性的槲皮素-脂質(zhì)體-殼聚糖納米微膠囊,槲皮素納米微膠囊包埋率在80%左右,粒徑約600 nm,該納米微膠囊顯著提升了槲皮素的穩(wěn)定性、抗氧化能力和抗癌活性。同時,槲皮素納米顆粒的進一步開發(fā)利用也值得研究,采用單一系統(tǒng)多藥聯(lián)合治療。Mu Y等人[53]合成槲皮素-殼聚糖納米膠囊(QT-CS)可以有效裝載阿霉素,提高其口服生物利用度。Fang J等人[54]開發(fā)了具有較好穩(wěn)定性和緩釋性的透明質(zhì)酸改性二氧化硅/槲皮素阿霉素納米顆粒(HA-siln/QD),在SGC7901/ADR細胞體外試驗和荷瘤小鼠模型試驗上都顯示提高了阿霉素的抗癌效果。Murugan C等人合成了一種新型藥物遞送系統(tǒng),將負載拓撲替康(Topotecan,TPT)的介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)外層修飾與槲皮素共軛鏈接的聚(丙烯酸) (PAA) 殼聚糖(CS),隨后在該納米顆粒(CPMSN) 表面嫁接精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(cRGD) 肽,增強其靶向癌癥細胞的作用。槲皮素具有豐富的生理活性,隨著槲皮素納米粒子的研發(fā),增加其臨床應(yīng)用,并注重實用產(chǎn)品的研制與開發(fā)具有重要意義。

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