中藥復(fù)方防治血管性癡呆的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

楊夢(mèng)琳 ，張運(yùn)輝,2* ，伍大華

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校中醫(yī)學(xué)院，重慶 404120； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410208； 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西結(jié)合醫(yī)院，湖南 長沙 410006)

血管性癡呆(Vascular dementia，VD)是老年期由于各種腦血管疾病(如缺血、出血及急慢性缺氧性腦血管病)損害腦組織而導(dǎo)致的進(jìn)行性認(rèn)知能力障礙綜合征。據(jù)我國學(xué)者統(tǒng)計(jì)，我國65歲以上的老年人癡呆發(fā)病率為0.039%，而VD占68.5%，居于第一。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，VD已成為我國老年人群的常見病、多發(fā)病，給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前全球缺乏防治VD發(fā)生發(fā)展的根本方法，對(duì)于VD的治療西醫(yī)方面主要包括預(yù)防性治療、常見的行為和精神心理癥狀處理、改善認(rèn)知記憶功能及認(rèn)知康復(fù)和功能鍛煉，在一定程度上只能改善VD的癥狀，無法延緩VD的發(fā)生發(fā)展，而中藥復(fù)方遵循中醫(yī)傳統(tǒng)理論整體觀念，能從多途徑、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)對(duì)VD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，彰顯了中藥復(fù)方防治VD的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。近年來，隨著對(duì)防治VD的實(shí)驗(yàn)研究不斷深入，有關(guān)中藥復(fù)方防治血管性癡呆的研究越來越受到人們的關(guān)注和重視，并取得了重大進(jìn)展。筆者就近年來中藥復(fù)方防治血管性癡呆實(shí)驗(yàn)研究資料進(jìn)行整理，闡述如下。

1 調(diào)控VD膽堿能系統(tǒng)

研究證實(shí)，膽堿能系統(tǒng)功能失調(diào)可能是引起VD認(rèn)知障礙的原因之一。VD患者的中樞膽堿能神經(jīng)功能明顯減退，主要表現(xiàn)在乙酰膽堿(Ach)活性下降，乙酰膽堿是膽堿能通路中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在維持意識(shí)清醒、學(xué)習(xí)記憶方面有著重要的作用。乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)可以催化Ach合成，因此認(rèn)為ChAT在腦內(nèi)的含量與動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)。研究證實(shí)，血管性癡呆患者腦組織ChAT的活力下降，引起乙酰膽堿數(shù)量減少，從而阻斷膽堿能神經(jīng)的信息傳遞，造成人類及動(dòng)物獲得性記憶障礙。所以改善膽堿能系統(tǒng)功能是防治VD的主要方法之一。

王鑫銘[1]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能使VD模型大鼠海馬組織AchE含量減少并升高ChAT含量，從而促進(jìn)VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力恢復(fù)。王冰輝[2]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天麻丸(由川芎、槐花、丹參、人參、蟾酥、人工麝香、人工牛黃、毛冬青、水蛭和冰片組成)能抑制VD模型大鼠AchE活力，從而提高VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。杜冰[3]研究表明，大劑量組血栓心脈寧(由天麻、羌活、獨(dú)活、鹽杜仲、牛膝、萆薢、附子、當(dāng)歸、地黃和玄參組成)能降低VD模型大鼠腦組織AchE活性，提高Ach含量，從而提高VD大鼠膽堿能系統(tǒng)功能。王饒瓊[4]研究發(fā)現(xiàn)，祛風(fēng)通竅方(由葛根、麻黃、全蝎、水蛭、地龍、靈芝、石菖蒲、防風(fēng)、僵蠶和川芎組成)能明顯上調(diào)VD模型大鼠的ChAT表達(dá)，改善膽堿能系統(tǒng)的功能，從而提高VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。高成林[5]研究表明，加味升降散(由肉蓯蓉、熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、川芎、水蛭、白僵蠶、生大黃和百合等組成)能通過提高VD模型大鼠海馬中Ach含量，降低AchE活性，從而改善VD大鼠的認(rèn)知功能障礙。吳恒宇[6]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志湯(由遠(yuǎn)志、石菖蒲、熟地黃、山藥、煅龍齒、煅牡蠣和人參等組成)能上調(diào)VD小鼠膽堿能神經(jīng)環(huán)路中ChAT蛋白水平的表達(dá)，改善其學(xué)習(xí)和記憶能力。

2 抑制VD中β淀粉樣蛋白及高度磷酸化Tau蛋白

大量研究證明，神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)和β-淀粉樣蛋白也參與VD的發(fā)病過程。Aβ的沉積通過加劇腦淀粉樣血管病的進(jìn)展可直接引起小血管病，并且通過增強(qiáng)血管收縮直接減少血流量，從而導(dǎo)致或加劇VD發(fā)生與發(fā)展。Tau蛋白過度磷酸化后形成各種沉積物于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，降低了與微管蛋白的結(jié)合力，失去了其促進(jìn)微管蛋白聚合的生物學(xué)功能，而且喪失了維持微管穩(wěn)定的作用，微管結(jié)構(gòu)易遭到破壞，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)損害，突觸缺失，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，腦神經(jīng)退行病變，引起認(rèn)知功能障礙。多項(xiàng)研究表明，Tau蛋白的異常磷酸化所形成的聚集同VD的相關(guān)性很高。所以干預(yù)Aβ的聚集和Tau蛋白異常磷酸化是防治VD的主要措施之一。

王饒瓊[4]研究發(fā)現(xiàn)，祛風(fēng)通竅方能明顯抑制VD模型大鼠的Tau蛋白異常磷酸化，降低Aβ蛋白的表達(dá)，減少神經(jīng)元損害，從而提高VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。劉茜等[7]研究證實(shí)，加減薯蕷丸能明顯抑制VD模型大鼠海馬區(qū)P-Tau蛋白表達(dá)，其效果與尼莫地平類似。

3 抑制VD中氧化應(yīng)激及清除自由基

一般學(xué)者認(rèn)為，腦缺血缺氧階段，神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸容易被氧化而產(chǎn)生大量自由基，產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，攻擊其他細(xì)胞的生物膜結(jié)構(gòu)，引發(fā)大量的過氧化脂質(zhì)(LPO)，最終產(chǎn)生丙二醛(MDA)，當(dāng)超過體內(nèi)最主要的超氧化物歧化酶(SOD)與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等清除能力，自由基異常堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元大量凋亡或壞死，進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙。因此拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)成為防治VD的重要內(nèi)容之一。

武鵬等[8]研究表明，腦康膠囊(由何首烏、龜甲、地龍、石菖蒲、黃精、菟絲子、枸杞子、冬蟲夏草、女貞子、五味子、桃仁、紅花和珍珠粉等組成)能增強(qiáng)VD模型大鼠SOD活性，減少M(fèi)DA含量，從而改善VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。李琨[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參麻益智方(由人參、天麻、鬼箭羽、川芎組成)能增強(qiáng)VD模型大鼠海馬組織的SOD和GSH-Px活性，降低海馬組織MDA含量，從而保護(hù)海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。甘業(yè)賢[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)，溫肺降濁方(由制附子、人參、干姜、大黃、三七、炙甘草組成)能通過提高SOD活性及減少M(fèi)DA含量治療血管性癡呆。馬春林[11]等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，歸芪聰志湯(由黃芪、當(dāng)歸、川芎、地龍、苦參、石菖蒲等組成)能通過上調(diào)VD模型大鼠HIF-1α和HO-1因子的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，激發(fā)腦內(nèi)的損傷修復(fù)，其改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力優(yōu)于各拆方組。

4 拮抗VD神經(jīng)元凋亡

大量研究證實(shí)，大腦的神經(jīng)元凋亡是VD的主要發(fā)病機(jī)制之一。目前Bcl-2基因家族和半胱天冬酶(Caspase)家族在VD的發(fā)病機(jī)制中研究最廣。Bcl-2和Bax分別是Bcl-2基因家族的抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。Bcl-2蛋白是Bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，是一種拮抗凋亡蛋白。Bax蛋白是一種Bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，兩者相互作用維持細(xì)胞增殖與凋亡動(dòng)態(tài)平衡。Caspase是導(dǎo)致凋亡解體的蛋白酶家族，其中Caspase-3是級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)下游中執(zhí)行神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵蛋白酶。因此抑制神經(jīng)元凋亡成為防治VD研究的重要內(nèi)容之一。

陳婷[12]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健腦1方(由竹茹、枳殼、橘紅、法夏、云苓、白術(shù)、三棱、莪術(shù)、五指毛桃、太子參、遠(yuǎn)志和甘草組成)可能通過減少VD大鼠海馬組織神經(jīng)元損傷范圍及程度，從而提高VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。王晉平等[13]研究發(fā)現(xiàn)，益肺宣肺降濁方(由桔梗、杏仁、人參、麥冬、附子、黃芪、田七、蘇子、石菖蒲和酒大黃組成)可能通過影響VD模型大鼠的cAMP/PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵因子cAMP、PKA的表達(dá)，從而減少神經(jīng)元凋亡，最終增強(qiáng)VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能和空間探索能力。吳永貴[14]實(shí)驗(yàn)表明，加減薯蕷丸通過抑制ERK5/BMK1信號(hào)通路下調(diào)促進(jìn)海馬神經(jīng)元的再生及修復(fù)，改善了VD模型大鼠海馬組織結(jié)構(gòu)紊亂情況，減少了海馬神經(jīng)元的凋亡，從而提高了VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。余磊[15]研究發(fā)現(xiàn)，溫肺降濁方(由白附片、干姜、炙甘草、酒大黃、田七和人參組成)可以通過雙重機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活：BDNF磷酸化誘導(dǎo)p38/MAPKAPK2信號(hào)通路并抑制其促凋亡功能；以CERB的方式誘導(dǎo)促存活基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)其對(duì)VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用。孫邈[16]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)智膠囊(由制首烏、地黃、山茱萸、黃芪、石菖蒲、遠(yuǎn)志、葛根、桃仁和川芎組成)通過上調(diào)VD模型大鼠海馬組織Bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制Bax和Caspase-3的表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)VD模型大鼠神經(jīng)元的作用。崔文瓊[17]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)智膠囊可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體mTOR信號(hào)通路、控制mTOR蛋白表達(dá)，從而使VD大鼠神經(jīng)元損傷減輕，學(xué)習(xí)記憶能力改善。史江峰等[18]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，升降散可通過下調(diào)Bax蛋白和上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)以抑制腦細(xì)胞的凋亡，顯著改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。于文濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方(由何首烏、益智仁、人參、川芎、丹參、當(dāng)歸和郁金組成)可提高VD模型大鼠海馬神經(jīng)元BDNF及受體TrKB表達(dá)，保護(hù)腦海馬神經(jīng)元，改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。靳賀超等[20]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方可能通過調(diào)控VD模型大鼠海馬ERK/CREB信號(hào)通路，抑制海馬細(xì)胞凋亡，從而提高VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。于文濤等[21]實(shí)驗(yàn)證明，補(bǔ)腎活血方可通過調(diào)控VD模型大鼠海馬BDNF介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路，發(fā)揮保護(hù)VD大鼠神經(jīng)元的作用。

5 抗VD炎癥反應(yīng)

大量的研究表明，炎癥反應(yīng)在缺血缺氧性腦組織損傷中占主導(dǎo)作用，是其重要的病理機(jī)制。腦缺血缺氧后炎癥細(xì)胞反應(yīng)IL-6、IL-1β和TNF-α含量均增多，加劇炎癥反應(yīng)，加重腦損傷，從而提高了VD的發(fā)病率。因此抑制炎癥反應(yīng)成為防治VD的重要目標(biāo)。

李晶[22]研究表明，養(yǎng)血清顆粒(由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎等組成)可能通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增生及活化，從而改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。易亞喬[23]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加味腦泰方(由黃芪、當(dāng)歸、川芎、地龍、石菖蒲、三七及遠(yuǎn)志組成)可能通過激活SIRT1/NF-κBp65信號(hào)通路，下調(diào)NF-κB表達(dá)，上調(diào)IκBα的表達(dá)，從而提高VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。馬春林等[24]研究發(fā)現(xiàn)，歸芪聰志湯可能通過下調(diào)VD大鼠海馬Claudin-1 mRNA及蛋白表達(dá)，升高TGF-β mRNA及蛋白表達(dá)，從而增強(qiáng)VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。丁瑞叢[25]研究表明，滌痰湯加味可通過降低VD大鼠IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，發(fā)揮改善VD大鼠認(rèn)知功能的作用。

6 改善VD突觸可塑性

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，VD的發(fā)病與突觸可塑性的損傷具有重大的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)證實(shí)VD模型大鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)突觸較正常大鼠明顯減少，突觸前膜、突觸后膜及突觸間隙結(jié)構(gòu)模糊，致密物質(zhì)丟失。因此改善突觸可塑性成為防治VD的主要措施之一。

吳林等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益肺宣肺降濁方提高VD大鼠腦組織海馬CaMKP-Ⅱ、突觸蛋白表達(dá)，改善學(xué)習(xí)記憶功能，從而治療血管性癡呆。譚子虎等[27]研究發(fā)現(xiàn)，加減薯蕷丸可能通過影響神經(jīng)突觸可塑性，從而提高VD大鼠海馬區(qū)下降的BDNF mRNA表達(dá)水平。李紅兵[28]研究表明，加減薯蕷丸通過促進(jìn)VD大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞增生及軸突髓鞘化，保護(hù)缺血情況下的突觸損傷與變性、促進(jìn)突觸再生與重建、保證突觸可塑性及神經(jīng)信息準(zhǔn)確傳遞，發(fā)揮治療VD的作用。

7 討論與展望

近年來，大量的實(shí)驗(yàn)研究成就突顯了中藥復(fù)方防治VD的巨大潛力和優(yōu)勢(shì)。由于VD的病因繁多及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，動(dòng)物造模不能完全再現(xiàn)人體VD的病理改變，加上中藥復(fù)方成分的復(fù)雜性，實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚沒有統(tǒng)一，還沒有形成完整的理法方藥體系，這些給中藥復(fù)方防治VD的實(shí)驗(yàn)研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，今后的研究應(yīng)不斷深入和完善，開拓思路，多學(xué)科協(xié)作，建立中藥復(fù)方防治VD科學(xué)、統(tǒng)一、有效的診斷和療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)，推動(dòng)中醫(yī)藥的良性發(fā)展。