復(fù)合妊娠的臨床研究進(jìn)展

徐子力，李 歡，于倩倩，范麗梅*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.肝膽胰外科，吉林 長(zhǎng)春130000)

復(fù)合妊娠(Heterotopic Pregnancy,HP)是一種罕見的異位妊娠，是指宮內(nèi)妊娠的同時(shí)存在異位妊娠的一種病理狀態(tài)。自然受孕發(fā)生此類疾病的概率極低，僅為1∶30 000-1∶15 000[1]。但隨著近幾年輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproduction Techniques,ART)以及促排卵治療的廣泛發(fā)展，盆腔性疾病及其手術(shù)史等導(dǎo)致異位妊娠相關(guān)病因發(fā)病率的升高，HP的發(fā)生率明顯增加，可達(dá)1∶500-1∶100[2]。由于HP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，婦科超聲、腹腔鏡及診刮術(shù)是診斷HP的主要手段，但在確診此類疾病的時(shí)機(jī)上也有其局限性，所以HP易誤漏診，造成診斷延遲，甚至危及生命。加之國(guó)內(nèi)外對(duì)其相關(guān)的病例研究報(bào)道較少，缺乏臨床診療經(jīng)驗(yàn)，給臨床醫(yī)生帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)筆者將從HP的病因、診斷方法及治療與預(yù)后進(jìn)行闡述，進(jìn)而為HP的早期診斷與治療策略提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 病因

1.1 輸卵管因素

輸卵管因素主要是機(jī)械性輸卵管損傷和輸卵管發(fā)育異樣兩個(gè)方面。近幾年來(lái)多項(xiàng)國(guó)外研究顯示輸卵管異常轉(zhuǎn)移以及輸卵管分子機(jī)制異常導(dǎo)致的輸卵管容受性增加是誘發(fā)輸卵管異常妊娠的主要原因[3]。盆腔炎性疾病、盆腔手術(shù)史以及異位妊娠史等會(huì)不同程度的導(dǎo)致輸卵管解剖結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生較大病理改變。隨著女性年齡的增長(zhǎng)，盆腔炎性疾病發(fā)病率明顯增加，而盆腔炎性疾病及其伴隨的炎癥后輸卵管損傷大約是45%異位妊娠的潛在病因[4]。與從未患過盆腔炎性疾病的婦女相比，有盆腔炎性疾病的婦女發(fā)生異常妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加了七到十倍[5]。比如臨床上常見的生殖系統(tǒng)的結(jié)核、細(xì)菌、支原體、衣原體等的感染可能誘發(fā)輸卵管解剖和功能完整性的喪失，從而改變了正常的生理活動(dòng)，容易導(dǎo)致植入異常的部位。此外，盆腔手術(shù)史也會(huì)增加異位妊娠的發(fā)病幾率。經(jīng)歷盆腔手術(shù)的女性，盆腔粘連發(fā)生的幾率大大提高，導(dǎo)致卵巢和輸卵管排卵和攝卵的過程不能及時(shí)正常地進(jìn)行，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致輸卵管解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化。對(duì)于曾患有異位妊娠選擇保守治療后治愈的患者，再次選擇妊娠導(dǎo)致異位妊娠的幾率明顯增加。這可能是由于上次異位妊娠的部位因行藥物保守治療并未使病灶及時(shí)清除，導(dǎo)致該部位解剖結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生較大改變，尤其是曾患有輸卵管妊娠病史的婦女，保守治療極易導(dǎo)致患側(cè)輸卵管再次妊娠。以上輸卵管因素都可導(dǎo)致HP的發(fā)生。

1.2 輔助生殖技術(shù)因素

近幾年來(lái)臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVE-ET)和促排卵治療。IVF-ET技術(shù)導(dǎo)致HP的發(fā)生率明顯增加，可能與胚胎或配子移植的數(shù)量、胚胎的類型、移植技術(shù)相關(guān)操作是否規(guī)范、移植培養(yǎng)液的量、移植宮腔的深度等相關(guān)。研究表明，移植四個(gè)或四個(gè)以上胚胎時(shí)發(fā)生HP和異位妊娠的優(yōu)勢(shì)比(OR)為10[6]，因此國(guó)內(nèi)外有學(xué)者建議為預(yù)防HP及異位妊娠的發(fā)生胚胎移植的數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制在兩個(gè)以內(nèi)[7]。胚胎移植過程中，注射到宮腔的培養(yǎng)液可以進(jìn)入到輸卵管，因此被移植入子宮腔中的部分胚胎可定植于輸卵管，加之輸卵管的病理改變阻礙了胚胎返流于子宮腔中，從而導(dǎo)致HP的發(fā)生，所以應(yīng)控制移植培養(yǎng)液的量大約在10-20 μl。臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，移植宮腔的深度應(yīng)控制于距宮底1 cm左右，可降低胚胎移植進(jìn)入輸卵管的可能性，從而減少HP 的發(fā)生[8]。由于IVF-ET技術(shù)會(huì)刺激卵巢分泌大量的雌孕激素，使得子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，導(dǎo)致胚胎移植時(shí)子宮收縮，胚胎著床的能力降低，易使部分移植的胚胎種植于子宮外異常的位置，導(dǎo)致HP的發(fā)生率增加。HP的發(fā)生是多卵多胎妊娠，即至少需要兩個(gè)以上卵子受精形成。隨著藥物誘導(dǎo)促排卵治療技術(shù)的廣泛應(yīng)用大大增加了多胎妊娠及HP的發(fā)生率。

1.3 其他因素

臨床上最常見的HP發(fā)生部位通常在輸卵管，但是也有報(bào)道見于剖宮產(chǎn)子宮瘢痕切口處、子宮角處、宮頸處、卵巢等部位。剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)子宮切口的選擇極其重要，臨床工作發(fā)現(xiàn)對(duì)于前次剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)子宮切口選擇位置較高者，下次妊娠易發(fā)生子宮瘢痕切口處妊娠。對(duì)于子宮角發(fā)育異?；蛘咝凶訉m角處手術(shù)史者，妊娠時(shí)易于宮角處妊娠。發(fā)生宮頸妊娠的患者主要是由于人工流產(chǎn)術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)等導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜受損病變，從而導(dǎo)致子宮形態(tài)和功能發(fā)生改變；或者由于受精卵過快移動(dòng)至宮頸而導(dǎo)致宮頸妊娠。

總之，HP本質(zhì)上是宮腔內(nèi)外不同部位的多胎妊娠，多出現(xiàn)于ART受孕的女性中。盆腔炎性疾病、異位妊娠病史、輸卵管手術(shù)史、藥物誘發(fā)排卵、多卵多胎妊娠、剖宮產(chǎn)史以及流產(chǎn)史等高危因素也可誘發(fā)HP的發(fā)生。

2 診斷方法

HP盡早診斷極其重要，尤其對(duì)于有盆腔炎性疾病病史、盆腔手術(shù)病史、輔助生殖技術(shù)治療病史等高危因素病史的女性應(yīng)高度警惕HP的發(fā)生。

回顧HP病例報(bào)告顯示了四種常見的臨床表現(xiàn)及體征：腹痛；陰道流血及斑點(diǎn)；附件腫塊；子宮增大。但是這些癥狀和體征在異位妊娠和宮內(nèi)妊娠中也可見到，所以HP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不應(yīng)通過臨床表現(xiàn)來(lái)診斷該疾病。血清β-hCG水平高低對(duì)HP的診斷亦沒有幫助，因此HP的發(fā)現(xiàn)可能較晚，增加了相當(dāng)大的腹腔內(nèi)出血和危及生命的低血容量風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)外有學(xué)者報(bào)道了HP的超聲診斷率可達(dá)26%-41%[9]。HP妊娠部位包括輸卵管部位及非輸卵管部位，對(duì)于宮腔內(nèi)妊娠超聲下診斷的標(biāo)準(zhǔn)為可見卵黃囊或胎芽，部分患者還可檢測(cè)到胎心搏動(dòng)。對(duì)于宮腔外輸卵管妊娠超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)為：附件區(qū)可見卵黃囊或胎芽，有或無(wú)胎心搏動(dòng)；附件區(qū)可見不均質(zhì)包塊，盆腔積液；輸卵管呈面包圈征。子宮角妊娠超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)為：子宮腔外可見妊娠囊，有或無(wú)胎心搏動(dòng)；異位妊娠部位可見線狀回聲。宮頸妊娠超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠囊位于宮頸內(nèi)口以下；妊娠囊周邊血流圍繞。Li等人報(bào)道HP大約在著床后30天才能被診斷[10]，因此此病相對(duì)正常妊娠診斷較晚，所以為了避免HP的誤診及漏診，建議行ART技術(shù)妊娠的女性孕6-8周內(nèi)常規(guī)行陰道彩超檢查[11]。若檢查懷疑存在HP的可能，則需要短期內(nèi)多次復(fù)查陰道彩超協(xié)助診斷。同時(shí)對(duì)有剖宮產(chǎn)病史的患者在行陰道超聲檢查時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察子宮剖宮產(chǎn)瘢痕切口處，明確是否合并剖宮產(chǎn)瘢痕處妊娠。

在一項(xiàng)為期5年的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡探查術(shù)或診刮術(shù)使HP的確診率大大提高，被廣泛應(yīng)用于HP的診斷[4]，根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果回報(bào)可進(jìn)一步證實(shí)是否為HP。

因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)及體征和血清β-hCG對(duì)HP的診斷局限，婦科超聲的診斷可以使HP在孕早期得到及時(shí)正確地診斷，從而能盡早處置以免異位妊娠部位破裂的風(fēng)險(xiǎn)，為患者達(dá)到良好的妊娠結(jié)局爭(zhēng)取了時(shí)機(jī)。

3 治療及預(yù)后

HP治療原則是盡可能地保留宮腔內(nèi)正常妊娠，去除異位妊娠的妊娠囊或使其停止發(fā)育，進(jìn)而獲得良好的妊娠結(jié)局。臨床上常用的治療手段包括手術(shù)治療、期待治療、藥物治療。

3.1 手術(shù)治療

3.1.1腹腔鏡手術(shù)治療 目前臨床上對(duì)于宮腔內(nèi)合并輸卵管、子宮角、卵巢、腹腔等部位的妊娠，優(yōu)先選擇腹腔鏡手術(shù)治療。因腹腔鏡手術(shù)治療術(shù)中用時(shí)短，術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后疼痛度較輕、子宮牽拉擠壓刺激少等優(yōu)勢(shì)，且孕早期腹腔鏡手術(shù)并不增加流產(chǎn)率已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者共識(shí)[12],以及近年來(lái)各項(xiàng)研究證實(shí)孕早期全身麻醉并不會(huì)導(dǎo)致胎兒先天性發(fā)育畸形，所以腹腔鏡治療HP為首選治療方式。

3.1.2宮腔鏡手術(shù)治療 對(duì)于剖宮產(chǎn)瘢痕切口處以及宮頸處妊娠的HP患者，宮腔鏡手術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、損傷程度輕、出血量少等優(yōu)點(diǎn)。且宮腔鏡手術(shù)能牢固剖宮產(chǎn)瘢痕切口處的子宮肌層，降低了孕期子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。宮腔鏡手術(shù)還可確診宮頸妊娠胚胎移植的部位，并完整切除宮頸胚胎組織，較好地電凝出血組織，避免了術(shù)后大出血及感染的發(fā)生。

3.2 期待治療

因HP異位妊娠組織可自行消退，所以國(guó)內(nèi)外有專家學(xué)者實(shí)施期待治療方案。如Tripathi等人曾報(bào)道 1 例宮腔內(nèi)合并腹腔妊娠[13]、Baxi等人報(bào)道了1例宮腔內(nèi)合并輸卵管妊娠[14],采用期待治療至孕足月成功分娩的案例。但是期待治療風(fēng)險(xiǎn)極大，采用期待治療前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估HP患者的情況。期待治療適用于無(wú)癥狀或癥狀較輕微的HP患者；超聲檢查提示宮腔外妊娠囊直徑較小，未探測(cè)到明顯的胎心搏動(dòng)及盆腔積液。對(duì)于期待治療的患者，異位妊娠組織極易發(fā)生破裂大出血，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕，時(shí)刻提醒患者及時(shí)復(fù)查婦科彩超，若出現(xiàn)陰道流血、腹痛等情況應(yīng)建議立即行手術(shù)治療。

3.3 藥物治療

我們?cè)谂R床工作中對(duì)于異位妊娠保守治療通常采用的藥物有甲氨蝶呤及氯化鉀。若單純的異位妊娠或HP不保留宮腔內(nèi)胚胎的患者，可考慮給予甲氨蝶呤，但甲氨蝶呤對(duì)胎兒有毒性和致畸性，因此對(duì)保留宮內(nèi)胚胎的患者不易注射甲氨蝶呤。氯化鉀為殺胚藥物，但研究證實(shí)局部注射氯化鉀極易導(dǎo)致該妊娠部位的大出血,且注射氯化鉀對(duì)妊娠結(jié)局的優(yōu)勢(shì)尚不明確。且藥物治療成功后，再次妊娠發(fā)生異位妊娠幾率極大，所以現(xiàn)階段不提倡使用藥物治療HP。