肺間質(zhì)改變?yōu)楸憩F(xiàn)的不典型肺結(jié)核研究進(jìn)展

梁曉玉，尹金植

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長春130041)

據(jù)WHO報(bào)道，全球有將近1/3人口感染結(jié)核桿菌，是發(fā)展中國家的高發(fā)傳染病，肺結(jié)核是我國常見傳染病之一，占全球總負(fù)擔(dān)的15%，具有患病率高、結(jié)核耐藥率高的特點(diǎn)[1,2]。近年來，許多活動(dòng)性肺結(jié)核患者常無明顯癥狀及典型影像學(xué)改變，不典型肺結(jié)核具有發(fā)生部位、臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型的特點(diǎn)，影像學(xué)以肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯睦^發(fā)性肺結(jié)核是不典型肺結(jié)核的一種特殊類型，胸部CT及HRCT是早期診斷的關(guān)鍵，胸部HRCT表現(xiàn)為小葉內(nèi)間質(zhì)異常是肺間質(zhì)改變的主要表現(xiàn)，病變可彌漫分布于雙肺，或呈蜂窩改變的纖維化蜂窩肺[3]。由于與彌漫性肺間質(zhì)性疾病難以鑒別，極易造成誤診誤治，造成患者肺功能下降或呼吸衰竭，嚴(yán)重可危及生命，同時(shí)也是耐藥結(jié)核高發(fā)病率的原因之一。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，抗酸桿菌涂片陽性及獲得慢性壞死性肉芽腫病理支持是診斷的關(guān)鍵。

1 肺間質(zhì)肺結(jié)核的發(fā)病特點(diǎn)

不同于典型肺結(jié)核，在對(duì)影像學(xué)以肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯姆谓Y(jié)核的研究中，對(duì)此病的好發(fā)人群、特征性臨床癥狀尚無明確有力的證據(jù)支持。有文獻(xiàn)報(bào)道，此病好發(fā)于中青年人群，大多無免疫功能缺陷，當(dāng)機(jī)體免疫力正常或強(qiáng)于結(jié)核桿菌菌株毒性時(shí)，體內(nèi)不能形成慢性結(jié)核肉芽腫及干酪樣壞死，這可能是此病變的原因，少數(shù)老年人合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等基礎(chǔ)疾病者，也可表現(xiàn)為此種改變，氣道內(nèi)慢性炎癥、反復(fù)感染使得臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)不典型[4]，而在其他研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、性別在比較中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。常見的臨床癥狀有咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶、發(fā)熱、咯血、胸痛及無臨床癥狀而在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，需要注意的是，呼吸困難的發(fā)生率明顯高于普通肺結(jié)核[4，6]，但目前尚缺少該病對(duì)肺功能影響的數(shù)據(jù)及研究。

2 肺間質(zhì)肺結(jié)核的影像學(xué)特點(diǎn)

結(jié)核桿菌沿呼吸道侵入，易侵犯兩肺上葉尖段、后段及下葉背段，通常此處血運(yùn)較差，通氣不良，結(jié)核桿菌侵入后易于此處繁殖。肺間質(zhì)性肺結(jié)核的好發(fā)部分與典型肺結(jié)核相同，病變位于上肺者多呈沿支氣管樹分布的大片融合狀；而位于下肺的病變則呈多彌漫性小片狀，有的似雪花樣、蒲公英樣改變，并以好發(fā)部位的肺葉中間、葉間胸膜旁為特征，而其他間質(zhì)性肺疾病病變多以雙下肺近胸膜處為主，這是主要的鑒別點(diǎn)[7,8]。當(dāng)此病肺部呈彌漫性改變時(shí)，非好發(fā)部位也可出現(xiàn)間質(zhì)改變，如雙下肺基底段。普通CT在診斷此病時(shí)可表現(xiàn)為磨玻璃樣、斑片狀、細(xì)網(wǎng)織狀改變、胸膜受累情況等，胸部HRCT較普通CT能更好的顯示小葉間質(zhì)內(nèi)的異常改變，小葉內(nèi)細(xì)網(wǎng)織線影和微結(jié)節(jié)的檢出率最高，其他常見異常改變還包括細(xì)支氣管壁增厚、樹芽征、小葉間隔增厚和磨玻璃樣密度影等。

3 肺間質(zhì)改變肺結(jié)核與病理機(jī)制

雖然肺間質(zhì)改變的肺結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)不同于典型肺結(jié)核，但其病理基礎(chǔ)均為滲出、變質(zhì)和增生，三種病變?cè)诓〕讨薪豢棥＝Y(jié)核發(fā)生發(fā)展的免疫學(xué)基礎(chǔ)是結(jié)核分枝桿菌引起的細(xì)胞免疫及Ⅳ型超敏反應(yīng)，二者導(dǎo)致的組織破壞及細(xì)菌抵抗同時(shí)存在于整個(gè)病程[7]。具體的肺部影像學(xué)改變與結(jié)核桿菌菌株致病力和機(jī)體免疫系統(tǒng)功能有關(guān)。在肺結(jié)核發(fā)病的早期，結(jié)核桿菌致病力弱于機(jī)體抵抗力時(shí)，滲出是主要的改變，肺泡血管、淋巴管通透性增加及肺泡腔內(nèi)纖維蛋白滲出，胸部CT可表現(xiàn)為磨玻璃樣改變、斑片狀致密影，影像學(xué)表現(xiàn)類似普通肺部炎癥；結(jié)核桿菌沿小氣道播散增殖，隨后當(dāng)組織學(xué)上發(fā)生變質(zhì)和增生反應(yīng)，氣道內(nèi)結(jié)核結(jié)節(jié)的形成及干酪樣物質(zhì)，可表現(xiàn)為樹芽征。另一方面，機(jī)體免疫力增強(qiáng)對(duì)體內(nèi)非特異性炎癥的自我修復(fù)、機(jī)化，肺結(jié)核的反復(fù)發(fā)作可使細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積,形成纖維化，胸部CT上可表現(xiàn)為細(xì)支氣管擴(kuò)張、牽拉變形，甚至蜂窩狀改變。

4 單純肺間質(zhì)纖維化與肺結(jié)核繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化

結(jié)核桿菌伴干酪樣物質(zhì)沿氣道在肺內(nèi)播散，對(duì)肺組織的反復(fù)感染破壞，可引起小氣道牽拉變形，影像學(xué)上表現(xiàn)為網(wǎng)格狀、蜂窩狀纖維化表現(xiàn)。肺結(jié)核繼發(fā)肺纖維化與肺結(jié)核嚴(yán)重程度、病灶范圍大小、病程長短存在相關(guān)性，早期規(guī)范的抗結(jié)核治療可控制纖維化繼續(xù)發(fā)展[8]。

肺結(jié)核繼發(fā)肺纖維化難以與其他間質(zhì)性肺疾病(ILD)中尤其特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)鑒別。二者在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)上有相同的特點(diǎn)，特別是痰菌陰性的肺結(jié)核繼發(fā)肺纖維化，在診斷疾病過程中，肺間質(zhì)纖維化的原因是肺結(jié)核繼發(fā)性改變還是ILD合并肺結(jié)核，這是臨床工作者面臨的難題。國外在一項(xiàng)前瞻性研究中[9]，報(bào)道了38.35%(28/75)的ILD患者前期被誤診為肺結(jié)核。國內(nèi)則報(bào)道多例被誤診為間質(zhì)性肺疾病的肺結(jié)核，大部分患者經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療后，病灶吸收并病情穩(wěn)定[10,11]。肺部彌漫性損傷增加了對(duì)休眠結(jié)核桿菌的易感性，原因之一是受損的肺泡組織對(duì)細(xì)菌的抵抗清除能力下降，并且還因?yàn)榻Y(jié)核桿菌經(jīng)氣道侵入肺組織后易于附著在肺泡表面[12]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺間質(zhì)纖維化患者合并肺結(jié)核的高發(fā)病率，并且預(yù)后較差。在早期的一項(xiàng)研究中，Shachor等發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病患者合并結(jié)核的發(fā)病率比一般人高4.5倍，5%-6.2%的間質(zhì)肺患者結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性[13]。Park等人研究發(fā)現(xiàn)795例IPF患者中，35例(4.4%)患者發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌肺部感染，并發(fā)現(xiàn)結(jié)核病在接受免疫抑制劑治療的患者中更為常見[14]。

5 治療及預(yù)后

5.1治療肺結(jié)核的新藥及新方案

肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯牟坏湫头谓Y(jié)核盡管在影像學(xué)表現(xiàn)上與普通肺結(jié)核不盡相同，其治療方案仍是當(dāng)前沿用的一線抗結(jié)核治療方案，早期、適量、規(guī)律、全程、聯(lián)合是治療原則。20世紀(jì)70-80年代一系列國際多中心試驗(yàn)，確定了現(xiàn)有一線抗結(jié)核治療方案(強(qiáng)化期4個(gè)月：異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇或鏈霉素；持續(xù)期2個(gè)月：利福平和異煙肼)[15]。對(duì)于藥物敏感結(jié)核桿菌的治療仍首選上述方案，疑診結(jié)核的重癥患者在痰涂陰性、結(jié)核分枝桿菌實(shí)驗(yàn)室診斷證據(jù)不足時(shí)，仍需酌情進(jìn)行試驗(yàn)性抗結(jié)核治療。然而，由于患者對(duì)6個(gè)月治療方案的依從性差，及對(duì)利福平和異煙肼均耐藥性的結(jié)核桿菌的出現(xiàn)，導(dǎo)致多重耐藥結(jié)核桿菌(MDR-TB)的出現(xiàn)。在治療MDR-TB過程中，通常需要靜脈注射阿米卡星，卡那霉素或卷曲霉素4-6個(gè)月，同時(shí)口服二線藥物可長達(dá)數(shù)年[16]。對(duì)二線藥物敏感性降低的廣泛耐藥結(jié)核桿菌(XDR-TB)的出現(xiàn)，更加重了肺結(jié)核的治療難度。

目前研究的重點(diǎn)在于尋找更短、更簡(jiǎn)單、更安全有效的治療新藥及藥物方案，縮短藥物敏感結(jié)核桿菌的治療時(shí)間，改善及降低MDR-TB和XDR-TB的治療難度。利福平通過抑制細(xì)菌RNA的合成發(fā)揮結(jié)核桿菌的殺菌作用，在早期研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，利福平對(duì)結(jié)核桿菌的活性與濃度呈正相關(guān)[17]，并且在非分岐桿菌的治療中，利福平的最高劑量可達(dá)1 200 mg/天，證明了其高劑量的安全性[18]，國外已設(shè)計(jì)并進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)于高劑量利福平治療結(jié)核的臨床實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果尚不明確[19]。氟喹諾酮類藥物因其高口服生物利用度，高效的抗結(jié)核分枝桿菌早期殺菌活性(EBA)，不誘導(dǎo)CYP3A和缺乏與其他抗結(jié)核藥物的交叉耐藥性的特點(diǎn)，臨床上作為抗結(jié)核治療的二線藥物，常被廣泛應(yīng)用于疑診肺結(jié)核的治療，國外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2013年的一項(xiàng)研究并未證明含有莫西沙星的4個(gè)月抗結(jié)核方案有滅菌活性[20]。利奈唑胺是目前唯一獲得許可的可用于MDR-TB的二線藥物，但在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，82%的患者出現(xiàn)骨髓抑制和視神經(jīng)/周圍神經(jīng)損害[21]。我們希望在隨后進(jìn)行的試驗(yàn)中，能獲得更強(qiáng)的滅菌活性及毒性更低的劑量解決方案。

5.2肺結(jié)核治療的輔助藥物

小劑量糖皮質(zhì)激素在此病早期肺泡炎階段，可抑制肺泡組織炎性滲出，促進(jìn)磨玻璃樣影、斑片影的吸收；同時(shí)可減輕機(jī)體非特異性炎癥，防止病灶機(jī)化、纖維化，對(duì)此病的治療有一定輔助作用。糖皮質(zhì)激素用于治療肺結(jié)核的利弊權(quán)衡需結(jié)合患者臨床資料，對(duì)病情做出全面評(píng)估后，酌情慎重使用。吡非尼酮是一種口服抗纖維化藥物，可抑制TGF-β依賴性膠原蛋白的產(chǎn)生并降低成纖維細(xì)胞的增殖。它可降低Th1炎癥介質(zhì)的水平，包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8和IL-12，同時(shí)降低TGF-β水平并阻斷血小板衍生生長因子的增殖作用[22]，在多個(gè)3期臨床試驗(yàn)中顯示出具有抗纖維化和抗炎特性，延緩疾病的發(fā)展。假設(shè)吡非尼酮的抗炎和抗纖維化特性可以減少炎癥性肺損傷，從而加速治療反應(yīng)。在小鼠動(dòng)物模型中評(píng)估吡非尼酮作為抗結(jié)核治療輔助藥物的有效性，然而結(jié)果卻表明吡非尼酮會(huì)導(dǎo)致抗酸桿菌清除率下降及復(fù)發(fā)率的升高[23]。國外報(bào)道了2例經(jīng)活檢確診的IPF患者在使用吡非尼酮治療的過程中，引起肺結(jié)核的復(fù)發(fā)，吡非尼酮可能會(huì)引起肺內(nèi)休眠的結(jié)核桿菌再次活動(dòng)[24]。故在臨床越來越廣泛應(yīng)用吡非尼酮的狀況下，對(duì)于肺結(jié)核繼發(fā)肺纖維化的治療需慎重。

5.3預(yù)后

以肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯姆谓Y(jié)核在經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療后，大部分患者病情得到控制，胸部影像學(xué)中磨玻璃樣改變、多發(fā)斑片狀影、小葉中心結(jié)節(jié)及樹芽征等均可明顯或完全吸收，而以網(wǎng)格影、纖維化改變?yōu)橹鞯挠跋駥W(xué)變化不大，少數(shù)老年患者病變范圍廣，常合并肺部感染等其他基礎(chǔ)疾病，病程進(jìn)展快，常預(yù)后較差[25，26]。通常認(rèn)為在抗結(jié)核治療6個(gè)月后無明顯臨床癥狀或影像學(xué)無進(jìn)展的痰菌陰性肺結(jié)核可判定為無活動(dòng)性，肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯姆谓Y(jié)核則較普通浸潤性肺結(jié)核的轉(zhuǎn)歸慢，該類疾病治療可能需要更長時(shí)間的治療與隨訪觀察[4]。

綜上所述，肺間質(zhì)改變?yōu)橹鞯姆谓Y(jié)核在發(fā)病人群、臨床癥狀上與典型肺結(jié)核相似，大多年輕患者常無明顯發(fā)熱、盜汗等結(jié)核中毒癥狀，因咳嗽、呼吸困難及活動(dòng)耐量下降入院，以及對(duì)無臨床癥狀僅因影像學(xué)異常就診的患者，需與肺部感染、其他間質(zhì)性肺病相鑒別。在臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、分子生物學(xué)檢查均不能確診的患者，如何取得抗酸桿菌陽性及慢性結(jié)核性壞死性肉芽腫的證據(jù)是診斷的關(guān)鍵，不能完成纖維支氣管鏡檢查和胸腔鏡檢查的患者，必要時(shí)可行外科肺活檢。早期、足量、規(guī)范的抗結(jié)核治療是治療的主要原則，一般在經(jīng)6-12個(gè)月治療后可獲得良好預(yù)后，此病較普通肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸慢，對(duì)于繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化患者則需更長的抗結(jié)核治療療程，少數(shù)合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病的老年人病變范圍廣、病情進(jìn)展快，多預(yù)后不良。