替格瑞洛的藥理作用、生物學(xué)效應(yīng)及不良反應(yīng)研究進(jìn)展*

李 悅，陶娌娜，曹 雪，宋燕青，張文銳

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130031）

替格瑞洛為非前體藥物，不需要肝內(nèi)轉(zhuǎn)換即可激活，且不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響，具有廣泛的生物活性，因而起效快，可迅速抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，發(fā)揮抗血小板聚集、擴(kuò)血管作用。替格瑞洛起效時(shí)會(huì)影響腺苷水平，其機(jī)制主要與促進(jìn)三磷酸腺苷（ATP）釋放和抑制細(xì)胞攝取有關(guān)，從而導(dǎo)致細(xì)胞外腺苷濃度升高，腺苷濃度的變化會(huì)引發(fā)機(jī)體生物學(xué)效應(yīng)及不良反應(yīng)[1]。在此就替格瑞洛影響腺苷濃度而引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，為臨床合理用藥提供參考。

1 腺苷的生物作用

1.1 概述

腺苷是由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過(guò)β糖苷鍵連接而成的化合物，由ADP或ATP代謝產(chǎn)生的核苷。正常情況下，腺苷持續(xù)低水平釋放，直接進(jìn)入心肌后經(jīng)磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加血流量，維持心肌細(xì)胞正常生理活動(dòng)；病理情況下，細(xì)胞受外界刺激，如損傷、缺血-再灌注、炎癥等，血漿中的腺苷濃度升高，造成相關(guān)臨床反應(yīng)[2]。腺苷半衰期短，可被機(jī)體快速攝取和轉(zhuǎn)化而發(fā)揮效應(yīng)。腺苷發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要是與G蛋白偶聯(lián)的受體（現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有 A1，A2a，A2b和 A34種）結(jié)合，其中結(jié)合腺苷 A1受體、A3受體及腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性受到抑制，第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度降低；而結(jié)合腺苷A2a，A2b受體及AC活性受到活化，cAMP濃度增加，從而激活蛋白激酶A（PKA），影響細(xì)胞功能。

1.2 對(duì)腎臟的影響

腺苷參與腎血流量的調(diào)節(jié)，與腎臟腺苷受體A1結(jié)合，參與調(diào)節(jié)腎臟入球小動(dòng)脈及出球小動(dòng)脈的平衡，增加遠(yuǎn)曲小管液流量，收縮入球小動(dòng)脈，減慢血液流速，減輕腎小管工作負(fù)荷。與腎臟腺苷A2a和A2b受體結(jié)合，可激活A(yù)C，增加血管平滑肌cAMP生成，從而增加腎血流量，擴(kuò)張血管[3]。腺苷還可參與調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)率，促使近端小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)Na+及Cl-的重吸收[4]。腺苷對(duì)腎臟有保護(hù)作用，主要是因?yàn)橄佘张c腺苷A1受體結(jié)合，通過(guò)減少細(xì)胞壞死及減輕炎性反應(yīng)來(lái)減弱腎臟損傷；并與腺苷A2a和A2b受體結(jié)合，作用于淋巴細(xì)胞及腎臟血管組織減弱腎臟損傷，激活A(yù)C活性，從而保護(hù)腎臟組織。

1.3 對(duì)心臟的影響

腺苷與心臟腺苷A1及A3受體結(jié)合，可發(fā)揮減慢心率及房室傳導(dǎo)、降低心肌收縮力等負(fù)性肌力作用；與腺苷A2a受體結(jié)合，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，對(duì)缺血心肌再灌注起到保護(hù)作用[5]；還可通過(guò)激活心臟的腺苷A2b受體，通過(guò)產(chǎn)生負(fù)性變力、改變傳導(dǎo)和舒張血管等方式，減慢心率，減少心輸出量和降低外周阻力，達(dá)到降壓目的。

1.4 對(duì)血管的影響

腺苷與血管內(nèi)皮腺苷A2b受體結(jié)合，可調(diào)節(jié)血管氧自由基，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管舒張作用。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組織損傷、缺血缺氧或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)，腺苷與腺苷A2b受體結(jié)合，可激活促血管生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）等，促進(jìn)血管新生[6]。此外，腺苷A1受體被激活可發(fā)揮收縮血管作用。

1.5 對(duì)神經(jīng)中樞的影響

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷參與機(jī)體神經(jīng)調(diào)控及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，其通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷A1受體抑制及A2a受體活化的平衡，調(diào)控興奮性谷氨酸能突觸，抑制毒性興奮性傳導(dǎo)，腺苷A2a受體參與增強(qiáng)突觸可塑性，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；颊吣X損傷后，腺苷迅速與腺苷A1受體結(jié)合，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用，而與A2a受體結(jié)合相對(duì)減少，延緩神經(jīng)退化進(jìn)程。在感覺神經(jīng)系統(tǒng)中，其與腺苷A1，A2a受體結(jié)合，刺激肺迷走神經(jīng)，可能導(dǎo)致呼吸困難等癥狀[7]。

1.6 對(duì)血小板的影響

腺苷發(fā)揮抗血小板聚集作用主要與腺苷A2a，A2b受體有關(guān)，當(dāng)血漿中血小板富集時(shí)，腺苷通過(guò)腺苷A2a，A2b受體使血小板活化程度降低[8]；在機(jī)體損傷出現(xiàn)炎癥或應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，A2b受體增長(zhǎng)迅速，cAMP含量增加，血小板抑制作用增強(qiáng)。

1.7 對(duì)炎性反應(yīng)的影響

腺苷通過(guò)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞活化、黏附、吞噬、趨化及凋亡等影響炎性反應(yīng)。在初始炎性反應(yīng)中，低濃度腺苷激活親和力高的腺苷A1，A3受體，中性粒細(xì)胞黏附、透過(guò)基膜、趨化作用增強(qiáng)，能迅速到達(dá)反應(yīng)病灶；伴隨炎性反應(yīng)的繼續(xù)發(fā)生，腺苷濃度升高，炎性介質(zhì)釋放增多，高濃度腺苷可激活A(yù)2a受體，減少中性粒細(xì)胞活化、黏附，以及脫顆粒、氧游離基及炎性介質(zhì)生成，減弱吞噬作用，增強(qiáng)自噬作用，增加抗炎因子釋放，從而控制炎性反應(yīng)[9]。

2 替格瑞洛的藥理作用

2.1 致ATP釋放增加和攝取減少

研究發(fā)現(xiàn)，口服替格瑞洛可增加腺苷在外周循環(huán)血液中的含量，替格瑞洛致細(xì)胞膜去極化，膜電位發(fā)生改變，誘導(dǎo)紅細(xì)胞釋放ATP，經(jīng)白細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞代謝產(chǎn)生腺苷，發(fā)揮擴(kuò)血管、改變冠狀動(dòng)脈血流速率及抑制血小板聚集作用[10]。母永超等[11]對(duì)比替格瑞洛與氯吡格雷經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）術(shù)后患者血漿中腺苷濃度的臨床研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可明顯增加血漿中腺苷的濃度，這與其通過(guò)離子通道功能影響ATP有關(guān)。

2.2 抑制紅細(xì)胞攝取腺苷

替格瑞洛主要通過(guò)抑制ENT1通道影響紅細(xì)胞攝取腺苷，腺苷去路減少，濃度上升。ARMSTRONG等[12]探究替格瑞洛對(duì)多重離子通道（ENT1/ENT2、CNT1/CNT2）的細(xì)胞轉(zhuǎn)染中也有相同發(fā)現(xiàn)。

3 替格瑞洛的生物學(xué)效應(yīng)

3.1 增強(qiáng)腺苷介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用

譚曉暉等[13]在關(guān)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者使用替格瑞洛影響外周血管內(nèi)皮功能的研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛通過(guò)影響血液流速、血管內(nèi)皮因子（內(nèi)皮素-1）和一氧化氮（NO）等變化發(fā)揮擴(kuò)血管作用，并保護(hù)ACS患者血管內(nèi)皮細(xì)胞及功能。WANG等[14]的研究結(jié)果表明，替格瑞洛可顯著增加模型犬中腺苷介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血流，其變化與替格瑞洛劑量有依賴性關(guān)系。WITTFELDT等[15]選取健康人為研究對(duì)象，隨機(jī)分為安慰劑組和替格瑞洛組，將不同劑量腺苷注于冠狀動(dòng)脈內(nèi)，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組冠狀動(dòng)脈血液流速大于安慰劑組。張立敏等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中，替格瑞洛組血液流速較氯吡格雷組明顯加快，表明替格瑞洛可通過(guò)擴(kuò)血管作用明顯改善腺苷介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血液流速，同時(shí)通過(guò)抗炎作用改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能?？梢姡娓袢鹇蹇稍鰪?qiáng)腺苷介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用，并參與冠狀動(dòng)脈血流的變化。

3.2 增強(qiáng)腺苷對(duì)血小板聚集的抵抗作用

張明亮等[17]的研究中，將PCI術(shù)后NSTEMI患者分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者白細(xì)胞介素8（IL-8）和血小板聚集率較術(shù)前降低，但替格瑞洛組患者降低更明顯，這是由于P2Y12受體參與血小板激活、聚集過(guò)程，而替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑，可抵抗血小板聚集。替格瑞洛抑制血小板聚集效果優(yōu)于雙嘧達(dá)莫，這是因?yàn)榍罢呖稍鰪?qiáng)cAMP濃度，激活腺苷A2a受體，從而增強(qiáng)腺苷的抗血小板聚集作用[18]。錢曉東等[19]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可通過(guò)增強(qiáng)外周血中腺苷的濃度，發(fā)揮抵抗血小板聚集的作用，此作用與腺苷A2a受體密切相關(guān)，也間接表明替格瑞洛增強(qiáng)腺苷對(duì)血小板聚集的抵抗作用與A2a受體有關(guān)。

3.3 增強(qiáng)腺苷介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用

劉洋等[20]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可顯著調(diào)節(jié)PCI術(shù)后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的心肌灌注，保護(hù)心臟功能，同時(shí)明顯降低心臟不良事件發(fā)生率。趙玉軍[21]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛在PCI術(shù)后治療急性心肌梗死的心肌保護(hù)作用優(yōu)于氯吡格雷，且對(duì)心肌梗死溶栓治療的效果優(yōu)于氯吡格雷。NANHWAN等[22]將49只大鼠隨機(jī)分組，分別給予不同劑量 [75，150，300 mg/（kg·d）] 的替格瑞洛及不同劑量 [30，90 mg/（kg·d）] 的氯吡格雷，連續(xù)用藥7 d后，行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎0.5 h及再灌注1 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛縮小大鼠心肌梗死面積的效果優(yōu)于氯吡格雷。

3.4 增強(qiáng)腺苷介導(dǎo)的減輕缺血-再灌注損傷作用

劉曉剛等[23]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可顯著減少模型大鼠缺血-再灌注區(qū)及心肌梗死區(qū)面積，顯著改善大鼠心功能指標(biāo)，而氯吡格雷無(wú)此作用。陳貴發(fā)[24]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子 -α（TNF- α）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）及白細(xì)胞介素6（IL-6）等因子水平變化，達(dá)到減輕腦組織缺血-再灌注損傷作用。另有研究表明，替格瑞洛可影響腺苷介導(dǎo)的心肌保護(hù)功能，明顯減輕模型大鼠缺血-再灌注損傷[25]。

4 替格瑞洛增加腺苷濃度所致不良反應(yīng)

4.1 呼吸困難

呼吸困難為替格瑞洛引發(fā)的常見不良反應(yīng)。劉然等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯吡格雷反應(yīng)低的患者在使用替格瑞洛后前期血小板抑制效果顯著，但患者易發(fā)生呼吸困難，這與替格瑞洛刺激ATP釋放增多，對(duì)支氣管平滑肌刺激增強(qiáng)，引發(fā)氣管收縮或抑制紅細(xì)胞攝取腺苷能力減弱，腺苷濃度上升，引發(fā)呼吸困難有關(guān)。WITTFELDT等[15]的研究以健康志愿者為研究對(duì)象，分別注射安慰劑和服用替格瑞洛（每次180 mg，每日1次），不斷增加腺苷劑量，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率顯著高于安慰劑組。也有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可增加血液中腺苷濃度，激動(dòng)腺苷A1，A2受體，刺激肺迷走神經(jīng)纖維引發(fā)呼吸困難[27]。CALDEIRA等[28]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑能顯著增加呼吸困難患者數(shù)，且比使用非可逆性抑制劑（如普拉格雷、氯吡格雷）的患者增加2倍。此外，有學(xué)者在血小板抑制和患者預(yù)后研究（PLATO）中隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組ACS患者呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，但其所致癥狀較輕，停藥后可自行緩解，患者相關(guān)肺功能指標(biāo)不受影響，可繼續(xù)用藥[29]。而哮喘病或慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者對(duì)呼吸困難的不良反應(yīng)極其敏感，可能會(huì)造成原有疾病惡化，應(yīng)慎用替格瑞洛。

4.2 心律失常

SCIRICA等[30]用心電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組出現(xiàn)心室驟停比例較氯吡格雷組高；對(duì)于使用替格瑞洛所致其他不良反應(yīng)（房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)等）也不斷有報(bào)道[31]。有學(xué)者認(rèn)為，替格瑞洛引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩的機(jī)制可能與增加腺苷濃度有關(guān)，其病變部位在竇房結(jié)，腺苷濃度改變影響房室傳導(dǎo)，也可能與替格瑞洛能直接影響心臟的自律性傳導(dǎo)有關(guān)；使用替格瑞洛后房室傳導(dǎo)阻滯加重的患者，后續(xù)要使用永久起搏器[32]。

4.3 尿酸水平升高

替格瑞洛引起尿酸水平升高的機(jī)制，一是其代謝產(chǎn)物所含嘌呤通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT1，OAT3）的攝取和對(duì)重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）的抑制升高尿酸水平；二是通過(guò)抑制ENT1通道，細(xì)胞攝取腺苷減少，腺苷濃度相對(duì)增加，經(jīng)代謝所得尿酸增多。BONACA等[33]的研究中選取健康女性隨機(jī)分組，分別使用安慰劑及替格瑞洛，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者痛風(fēng)發(fā)生率較安慰劑組增加1.50～1.78倍，替格瑞洛可升高血清尿酸水平，但短期使用未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。故對(duì)于長(zhǎng)期使用替格瑞洛的患者要密切監(jiān)測(cè)其尿酸水平，同時(shí)囑患者少食含嘌呤較多的食物，防止尿酸水平升高引發(fā)痛風(fēng)及關(guān)節(jié)炎等。替格瑞洛引發(fā)的不良反應(yīng)與腺苷水平升高有關(guān)，但停藥后該不良反應(yīng)會(huì)自行消退，對(duì)患者生理及其他腎臟功能指標(biāo)影響不大，不需要聯(lián)用其他藥物，只需密切監(jiān)護(hù)用藥情況即可，但合并痛風(fēng)疾病應(yīng)慎用替格瑞洛。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑，通過(guò)促進(jìn)ATP的釋放和影響ENT1通道中紅細(xì)胞攝取腺苷，升高血液循環(huán)中腺苷水平，并增強(qiáng)腺苷介導(dǎo)的擴(kuò)血管、血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)，抑制血小板聚集，心肌保護(hù)作用及降低缺血-再灌注損傷等生物學(xué)效應(yīng)。替格瑞洛治療ACS使用廣泛，能顯著降低心肌梗死面積及心肌細(xì)胞缺血損傷，這與其增強(qiáng)腺苷介導(dǎo)的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用相關(guān)。同時(shí)，使用替格瑞洛會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制、尿酸水平升高及心律失常等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，合理用藥。