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    替格瑞洛的藥理作用、生物學效應及不良反應研究進展*

    2019-01-05 20:42:58陶娌娜宋燕青張文銳
    中國藥業(yè) 2019年8期

    李 悅,陶娌娜,曹 雪,宋燕青,張文銳

    (吉林大學第一醫(yī)院藥學部,吉林 長春 130031)

    替格瑞洛為非前體藥物,不需要肝內(nèi)轉(zhuǎn)換即可激活,且不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響,具有廣泛的生物活性,因而起效快,可迅速抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集,發(fā)揮抗血小板聚集、擴血管作用。替格瑞洛起效時會影響腺苷水平,其機制主要與促進三磷酸腺苷(ATP)釋放和抑制細胞攝取有關(guān),從而導致細胞外腺苷濃度升高,腺苷濃度的變化會引發(fā)機體生物學效應及不良反應[1]。在此就替格瑞洛影響腺苷濃度而引發(fā)的生物學效應及不良反應進行綜述,為臨床合理用藥提供參考。

    1 腺苷的生物作用

    1.1 概述

    腺苷是由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過β糖苷鍵連接而成的化合物,由ADP或ATP代謝產(chǎn)生的核苷。正常情況下,腺苷持續(xù)低水平釋放,直接進入心肌后經(jīng)磷酸化生成腺苷酸,參與心肌能量代謝,擴張冠狀動脈血管,增加血流量,維持心肌細胞正常生理活動;病理情況下,細胞受外界刺激,如損傷、缺血-再灌注、炎癥等,血漿中的腺苷濃度升高,造成相關(guān)臨床反應[2]。腺苷半衰期短,可被機體快速攝取和轉(zhuǎn)化而發(fā)揮效應。腺苷發(fā)揮生物學效應主要是與G蛋白偶聯(lián)的受體(現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有 A1,A2a,A2b和 A34種)結(jié)合,其中結(jié)合腺苷 A1受體、A3受體及腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性受到抑制,第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度降低;而結(jié)合腺苷A2a,A2b受體及AC活性受到活化,cAMP濃度增加,從而激活蛋白激酶A(PKA),影響細胞功能。

    1.2 對腎臟的影響

    腺苷參與腎血流量的調(diào)節(jié),與腎臟腺苷受體A1結(jié)合,參與調(diào)節(jié)腎臟入球小動脈及出球小動脈的平衡,增加遠曲小管液流量,收縮入球小動脈,減慢血液流速,減輕腎小管工作負荷。與腎臟腺苷A2a和A2b受體結(jié)合,可激活AC,增加血管平滑肌cAMP生成,從而增加腎血流量,擴張血管[3]。腺苷還可參與調(diào)節(jié)腎小球濾過率,促使近端小管上皮細胞轉(zhuǎn)運,促進Na+及Cl-的重吸收[4]。腺苷對腎臟有保護作用,主要是因為腺苷與腺苷A1受體結(jié)合,通過減少細胞壞死及減輕炎性反應來減弱腎臟損傷;并與腺苷A2a和A2b受體結(jié)合,作用于淋巴細胞及腎臟血管組織減弱腎臟損傷,激活AC活性,從而保護腎臟組織。

    1.3 對心臟的影響

    腺苷與心臟腺苷A1及A3受體結(jié)合,可發(fā)揮減慢心率及房室傳導、降低心肌收縮力等負性肌力作用;與腺苷A2a受體結(jié)合,可擴張冠狀動脈,增加血流量,對缺血心肌再灌注起到保護作用[5];還可通過激活心臟的腺苷A2b受體,通過產(chǎn)生負性變力、改變傳導和舒張血管等方式,減慢心率,減少心輸出量和降低外周阻力,達到降壓目的。

    1.4 對血管的影響

    腺苷與血管內(nèi)皮腺苷A2b受體結(jié)合,可調(diào)節(jié)血管氧自由基,影響血管內(nèi)皮細胞,調(diào)節(jié)血管舒張作用。有研究發(fā)現(xiàn),當組織損傷、缺血缺氧或腫瘤細胞生長時,腺苷與腺苷A2b受體結(jié)合,可激活促血管生長因子,如血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等,促進血管新生[6]。此外,腺苷A1受體被激活可發(fā)揮收縮血管作用。

    1.5 對神經(jīng)中樞的影響

    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,腺苷參與機體神經(jīng)調(diào)控及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),其通過調(diào)節(jié)腺苷A1受體抑制及A2a受體活化的平衡,調(diào)控興奮性谷氨酸能突觸,抑制毒性興奮性傳導,腺苷A2a受體參與增強突觸可塑性,進而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)?;颊吣X損傷后,腺苷迅速與腺苷A1受體結(jié)合,發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用,而與A2a受體結(jié)合相對減少,延緩神經(jīng)退化進程。在感覺神經(jīng)系統(tǒng)中,其與腺苷A1,A2a受體結(jié)合,刺激肺迷走神經(jīng),可能導致呼吸困難等癥狀[7]。

    1.6 對血小板的影響

    腺苷發(fā)揮抗血小板聚集作用主要與腺苷A2a,A2b受體有關(guān),當血漿中血小板富集時,腺苷通過腺苷A2a,A2b受體使血小板活化程度降低[8];在機體損傷出現(xiàn)炎癥或應激反應時,A2b受體增長迅速,cAMP含量增加,血小板抑制作用增強。

    1.7 對炎性反應的影響

    腺苷通過調(diào)節(jié)中性粒細胞活化、黏附、吞噬、趨化及凋亡等影響炎性反應。在初始炎性反應中,低濃度腺苷激活親和力高的腺苷A1,A3受體,中性粒細胞黏附、透過基膜、趨化作用增強,能迅速到達反應病灶;伴隨炎性反應的繼續(xù)發(fā)生,腺苷濃度升高,炎性介質(zhì)釋放增多,高濃度腺苷可激活A2a受體,減少中性粒細胞活化、黏附,以及脫顆粒、氧游離基及炎性介質(zhì)生成,減弱吞噬作用,增強自噬作用,增加抗炎因子釋放,從而控制炎性反應[9]。

    2 替格瑞洛的藥理作用

    2.1 致ATP釋放增加和攝取減少

    研究發(fā)現(xiàn),口服替格瑞洛可增加腺苷在外周循環(huán)血液中的含量,替格瑞洛致細胞膜去極化,膜電位發(fā)生改變,誘導紅細胞釋放ATP,經(jīng)白細胞、紅細胞等細胞代謝產(chǎn)生腺苷,發(fā)揮擴血管、改變冠狀動脈血流速率及抑制血小板聚集作用[10]。母永超等[11]對比替格瑞洛與氯吡格雷經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后患者血漿中腺苷濃度的臨床研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可明顯增加血漿中腺苷的濃度,這與其通過離子通道功能影響ATP有關(guān)。

    2.2 抑制紅細胞攝取腺苷

    替格瑞洛主要通過抑制ENT1通道影響紅細胞攝取腺苷,腺苷去路減少,濃度上升。ARMSTRONG等[12]探究替格瑞洛對多重離子通道(ENT1/ENT2、CNT1/CNT2)的細胞轉(zhuǎn)染中也有相同發(fā)現(xiàn)。

    3 替格瑞洛的生物學效應

    3.1 增強腺苷介導的擴血管作用

    譚曉暉等[13]在關(guān)于急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者使用替格瑞洛影響外周血管內(nèi)皮功能的研究中發(fā)現(xiàn),替格瑞洛通過影響血液流速、血管內(nèi)皮因子(內(nèi)皮素-1)和一氧化氮(NO)等變化發(fā)揮擴血管作用,并保護ACS患者血管內(nèi)皮細胞及功能。WANG等[14]的研究結(jié)果表明,替格瑞洛可顯著增加模型犬中腺苷介導的冠狀動脈血流,其變化與替格瑞洛劑量有依賴性關(guān)系。WITTFELDT等[15]選取健康人為研究對象,隨機分為安慰劑組和替格瑞洛組,將不同劑量腺苷注于冠狀動脈內(nèi),發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組冠狀動脈血液流速大于安慰劑組。張立敏等[16]研究發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)后非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者中,替格瑞洛組血液流速較氯吡格雷組明顯加快,表明替格瑞洛可通過擴血管作用明顯改善腺苷介導的冠狀動脈血液流速,同時通過抗炎作用改善冠狀動脈內(nèi)皮功能??梢?,替格瑞洛可增強腺苷介導的擴血管作用,并參與冠狀動脈血流的變化。

    3.2 增強腺苷對血小板聚集的抵抗作用

    張明亮等[17]的研究中,將PCI術(shù)后NSTEMI患者分為替格瑞洛組和氯吡格雷組,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組患者白細胞介素8(IL-8)和血小板聚集率較術(shù)前降低,但替格瑞洛組患者降低更明顯,這是由于P2Y12受體參與血小板激活、聚集過程,而替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑,可抵抗血小板聚集。替格瑞洛抑制血小板聚集效果優(yōu)于雙嘧達莫,這是因為前者可增強cAMP濃度,激活腺苷A2a受體,從而增強腺苷的抗血小板聚集作用[18]。錢曉東等[19]在體外研究中發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可通過增強外周血中腺苷的濃度,發(fā)揮抵抗血小板聚集的作用,此作用與腺苷A2a受體密切相關(guān),也間接表明替格瑞洛增強腺苷對血小板聚集的抵抗作用與A2a受體有關(guān)。

    3.3 增強腺苷介導的心臟保護作用

    劉洋等[20]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可顯著調(diào)節(jié)PCI術(shù)后ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心肌灌注,保護心臟功能,同時明顯降低心臟不良事件發(fā)生率。趙玉軍[21]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛在PCI術(shù)后治療急性心肌梗死的心肌保護作用優(yōu)于氯吡格雷,且對心肌梗死溶栓治療的效果優(yōu)于氯吡格雷。NANHWAN等[22]將49只大鼠隨機分組,分別給予不同劑量 [75,150,300 mg/(kg·d)] 的替格瑞洛及不同劑量 [30,90 mg/(kg·d)] 的氯吡格雷,連續(xù)用藥7 d后,行冠狀動脈結(jié)扎0.5 h及再灌注1 d,結(jié)果發(fā)現(xiàn),替格瑞洛縮小大鼠心肌梗死面積的效果優(yōu)于氯吡格雷。

    3.4 增強腺苷介導的減輕缺血-再灌注損傷作用

    劉曉剛等[23]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可顯著減少模型大鼠缺血-再灌注區(qū)及心肌梗死區(qū)面積,顯著改善大鼠心功能指標,而氯吡格雷無此作用。陳貴發(fā)[24]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可通過抑制氧化應激反應和減輕炎性反應,調(diào)節(jié)丙二醛(MDA)、腫瘤壞死因子 -α(TNF- α)、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)及白細胞介素6(IL-6)等因子水平變化,達到減輕腦組織缺血-再灌注損傷作用。另有研究表明,替格瑞洛可影響腺苷介導的心肌保護功能,明顯減輕模型大鼠缺血-再灌注損傷[25]。

    4 替格瑞洛增加腺苷濃度所致不良反應

    4.1 呼吸困難

    呼吸困難為替格瑞洛引發(fā)的常見不良反應。劉然等[26]研究發(fā)現(xiàn),對氯吡格雷反應低的患者在使用替格瑞洛后前期血小板抑制效果顯著,但患者易發(fā)生呼吸困難,這與替格瑞洛刺激ATP釋放增多,對支氣管平滑肌刺激增強,引發(fā)氣管收縮或抑制紅細胞攝取腺苷能力減弱,腺苷濃度上升,引發(fā)呼吸困難有關(guān)。WITTFELDT等[15]的研究以健康志愿者為研究對象,分別注射安慰劑和服用替格瑞洛(每次180 mg,每日1次),不斷增加腺苷劑量,替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率顯著高于安慰劑組。也有研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可增加血液中腺苷濃度,激動腺苷A1,A2受體,刺激肺迷走神經(jīng)纖維引發(fā)呼吸困難[27]。CALDEIRA等[28]總結(jié)發(fā)現(xiàn),替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑能顯著增加呼吸困難患者數(shù),且比使用非可逆性抑制劑(如普拉格雷、氯吡格雷)的患者增加2倍。此外,有學者在血小板抑制和患者預后研究(PLATO)中隨訪12個月發(fā)現(xiàn),替格瑞洛組ACS患者呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組,但其所致癥狀較輕,停藥后可自行緩解,患者相關(guān)肺功能指標不受影響,可繼續(xù)用藥[29]。而哮喘病或慢性阻塞性肺疾?。–OPD)患者對呼吸困難的不良反應極其敏感,可能會造成原有疾病惡化,應慎用替格瑞洛。

    4.2 心律失常

    SCIRICA等[30]用心電圖動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn),替格瑞洛組出現(xiàn)心室驟停比例較氯吡格雷組高;對于使用替格瑞洛所致其他不良反應(房室傳導阻滯、心房顫動等)也不斷有報道[31]。有學者認為,替格瑞洛引發(fā)心動過緩的機制可能與增加腺苷濃度有關(guān),其病變部位在竇房結(jié),腺苷濃度改變影響房室傳導,也可能與替格瑞洛能直接影響心臟的自律性傳導有關(guān);使用替格瑞洛后房室傳導阻滯加重的患者,后續(xù)要使用永久起搏器[32]。

    4.3 尿酸水平升高

    替格瑞洛引起尿酸水平升高的機制,一是其代謝產(chǎn)物所含嘌呤通過對轉(zhuǎn)運體(OAT1,OAT3)的攝取和對重吸收轉(zhuǎn)運體1(URAT1)的抑制升高尿酸水平;二是通過抑制ENT1通道,細胞攝取腺苷減少,腺苷濃度相對增加,經(jīng)代謝所得尿酸增多。BONACA等[33]的研究中選取健康女性隨機分組,分別使用安慰劑及替格瑞洛,發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者痛風發(fā)生率較安慰劑組增加1.50~1.78倍,替格瑞洛可升高血清尿酸水平,但短期使用未出現(xiàn)相關(guān)不良反應。故對于長期使用替格瑞洛的患者要密切監(jiān)測其尿酸水平,同時囑患者少食含嘌呤較多的食物,防止尿酸水平升高引發(fā)痛風及關(guān)節(jié)炎等。替格瑞洛引發(fā)的不良反應與腺苷水平升高有關(guān),但停藥后該不良反應會自行消退,對患者生理及其他腎臟功能指標影響不大,不需要聯(lián)用其他藥物,只需密切監(jiān)護用藥情況即可,但合并痛風疾病應慎用替格瑞洛。

    5 結(jié)語

    綜上所述,替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑,通過促進ATP的釋放和影響ENT1通道中紅細胞攝取腺苷,升高血液循環(huán)中腺苷水平,并增強腺苷介導的擴血管、血管內(nèi)皮細胞保護,抑制血小板聚集,心肌保護作用及降低缺血-再灌注損傷等生物學效應。替格瑞洛治療ACS使用廣泛,能顯著降低心肌梗死面積及心肌細胞缺血損傷,這與其增強腺苷介導的擴張冠狀動脈作用相關(guān)。同時,使用替格瑞洛會導致呼吸抑制、尿酸水平升高及心律失常等不良反應,臨床應密切監(jiān)測,合理用藥。

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