微粒給藥系統(tǒng)在肝纖維化治療中的研究進(jìn)展

李承群，蘇瑾，李桂玲

綜述

微粒給藥系統(tǒng)在肝纖維化治療中的研究進(jìn)展

李承群，蘇瑾，李桂玲

1 主動(dòng)靶向型給藥系統(tǒng)

1.1 脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體是球形人造囊泡，其包含一個(gè)或多個(gè)含水隔室的磷脂雙層。脂質(zhì)體可以在其雙隔室結(jié)構(gòu)內(nèi)包封多種親脂性（疏水性）和親水性藥物，是一種用于肝臟靶向遞送的生物相容性納米載體[6]，具有生物相容性好、生物降解度高和低毒性等優(yōu)點(diǎn)。HSC 是肝纖維化的中心介質(zhì)，肝損傷導(dǎo)致的 HSC 激活、增殖及轉(zhuǎn)化是肝纖維化過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，而基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在該環(huán)節(jié)中起重要作用。由于 HSC 細(xì)胞膜上具有表達(dá)豐富的維生素A（VitA）受體，因此該受體成為肝纖維化治療的潛在靶標(biāo)?；谝陨纤悸?，Li 等[7]以 VitA 為靶頭，利用雙環(huán)己基碳二亞胺-1,3-二氨基戊烷縮合法將 VitA 偶聯(lián)到脂質(zhì)體表面，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法構(gòu)建了 VitA-偶聯(lián)脂質(zhì)體（VitA-lips）載體系統(tǒng)。研究結(jié)果表明，脂質(zhì)體顯示出較低的細(xì)胞毒性和較高的MMP-2 siRNA 結(jié)合能力，能有效地將 MMP-2 siRNA 遞送至 HSC-T6 細(xì)胞。用載 MMP-2 siRNA 的脂質(zhì)體（VitA-lip-MMP-2 siRNA）處理 HSC 時(shí)，MMP-2 的 mRNA 表達(dá)和活性以及 α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和 I 型膠原的蛋白表達(dá)水平顯著降低。這些結(jié)果表明，抑制 HSC-T6 細(xì)胞中 MMP-2 的表達(dá)可能有助于預(yù)防肝纖維化，為開(kāi)發(fā)針對(duì) MMP-2 的慢性肝纖維化的特異性藥物提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。

另有研究人員以 Arg-Gly-Asp（RGD）肽為靶頭，將其修飾到脂質(zhì)體表面，并包載氧化苦參堿（OM），用于治療四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，OM 可通過(guò)抑制肝細(xì)胞活力、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)纖維化相關(guān)基因表達(dá)等作用減輕肝纖維化；與游離藥物相比，將 OM 包載于 RGD 脂質(zhì)體中，可增強(qiáng) OM 與 HSC 的結(jié)合，增強(qiáng)對(duì) CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的治療作用[3]。

Li 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，納米脂質(zhì)體可靶向活化的肝星狀細(xì)胞（aHSCs）對(duì)肝纖維化的作用，用靶向納米脂質(zhì)體（pPB-SSL）可將重組人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（rhTRAIL）特異性地遞送到纖維化肝臟中。通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)由 pPB-SSL 遞送系統(tǒng)攜帶的 rhTRAIL 能夠延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，特異性靶向 aHSC，并在體外和體內(nèi)減輕纖維化[9]。

1.2 膠束給藥系統(tǒng)

聚合物膠束是由具有親水性頭部和疏水性尾部的兩親性嵌段共聚物，在水中濃度高于臨界膠束濃度（CMC）的條件下，自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液體系，其親水鏈段在外，成為膠束外殼，疏水鏈段在內(nèi)，成為膠束內(nèi)核。作為給藥系統(tǒng)，膠束能夠有效提高藥物的穩(wěn)定性，具有一定的靶向性，還具有延緩釋藥等優(yōu)點(diǎn)[10]。

Dutta 等[4]將 GDC-0449[一種 smoothened（SMO）拮抗劑，可導(dǎo)致 GLI1和 GLI2 失活，從而阻止腫瘤基因的表達(dá)]包封于甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(2-甲基-2-羧基-碳酸亞丙酯)-接枝-十二烷醇（PEG-PCD）非靶向聚合物膠束中。為了進(jìn)一步提高 GDC-0449 對(duì) HSC 的靶向性，分別將 10%、20% 和 30%（w/w）的甘露糖-6-磷酸（M6P）綴合到膠束材料表面，構(gòu)建了載藥聚合物混合膠束，考察不同膠束體系對(duì)正常小鼠和肝纖維化小鼠的效果和其對(duì) HSC 的靶向性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有 M6P 的混合膠束體系靶向性更高，且治療效果更佳，可用作治療肝纖維化的潛在藥物遞送系統(tǒng)。

Luo 等[11]開(kāi)發(fā)了一種靶向 HSC 的硫酸軟骨素納米膠束（CS micelles）遞送系統(tǒng)，首先通過(guò)酰胺鍵合成 CS-脫氧膽酸結(jié)合物，然后將維甲酸（RA）和阿霉素（DOX）封裝到 CS micells 中，形成 DOX-RA-CS micelles 共遞送系統(tǒng)。尾靜脈注射結(jié)果顯示，DOX-RA-CS micelles 被輸送到肝硬化肝臟，并在 CCl4誘導(dǎo)的纖維化大鼠模型中顯示協(xié)同抗纖維化作用。Wu 等[12]合成了維生素 A（VA）共軛的共聚物膠束載體材料 VA-聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚[N-(N',N'-二異丙基氨基乙基)-共-芐氨基]天冬氨酰胺（T-PBP）。該膠束材料具有 pH 敏感性，共軛連接的 VA 使其具有 HSC 靶向性。T-PBP 膠束以磁共振成像可見(jiàn)的方式有效地將 miRNA-29b 和 miRNA-122 轉(zhuǎn)運(yùn)至 HSC，通過(guò)下調(diào)纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，產(chǎn)生了協(xié)同抗纖維化作用。

透明質(zhì)酸（HA）是一種廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)、結(jié)締組織和器官中的糖胺聚糖[13]。HA 是一種生物相容性好、生物降解度高、非免疫原性、非炎癥性、無(wú)毒的線性多糖[14]。氯沙坦為血管緊張素 II 受體阻滯劑，具有親脂性。通過(guò)合成 5β-膽烷酸（CA）偶聯(lián)的 HA 作為膠束載體材料，采用水包油乳液法包載氯沙坦，制備氯沙坦-HA 膠束，用于 C3H/HeN 小鼠（n = 40）晚期肝纖維化的治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯沙坦-HA 膠束治療可減輕 C3H/HeN 小鼠的肝纖維化，還可使 HSC 失活。因此，氯沙坦-HA 膠束在抗纖維化治療中可以預(yù)防或進(jìn)一步控制肝損傷，有效防止肝硬化或肝細(xì)胞癌（HCC）[15]。包載姜黃素的 HA-聚乳酸膠束可以將姜黃素有效遞送至 HSC，并且能夠在硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中引發(fā) TAA 對(duì) HSC 的細(xì)胞毒性作用，從而降低 HSC 活性，阻止肝纖維化進(jìn)程。在抗纖維化治療中，膠束材料本身的低毒性對(duì)于防止 HSC 細(xì)胞和肝細(xì)胞凋亡具有重要意義。

由于 HSC 具有顯著的維生素 A 攝取能力[16-17]，因此 VA 也可作為靶向于 HSC 的靶向配體。在一項(xiàng)研究中[18]，首先通過(guò)聚乙二醇雙丙烯酸酯（PEGDA）和精胺之間的邁克爾加成反應(yīng)合成聚二亞胺（PSPE），然后將 PSPE 與聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙二醇（PEG）連接起來(lái)，形成兩親性三嵌段聚合物 PLGA-PSPE-PEG，隨后該三嵌段聚合物以維生素 A（VA）進(jìn)行修飾，使遞送系統(tǒng)（PLGA- PSPE-PEG-VA）具有 HSCs 特異性。PLGA-PSPE-PEG-VA 聚合物自組裝成核殼聚合物膠束（PVMS），并在組裝過(guò)程中將抗肝纖維化藥物水飛薊賓包裹到 PLGA 的疏水核心中，形成化學(xué)載藥的PVMS（CPVMS），從而成功構(gòu)建了 HSC 靶向的藥物遞送系統(tǒng)，用于治療肝纖維化[19]。研究顯示所構(gòu)建的遞送系統(tǒng)安全性良好，對(duì)活化的 HSC 具有良好靶向性，不但能夠有效抑制肝纖維化，而且能夠通過(guò)協(xié)同抑制膠原蛋白 I 的分泌來(lái)增強(qiáng)抗纖維化作用。此外，該體系還表現(xiàn)出了優(yōu)異的生物相容性，在體外具有非常低的細(xì)胞毒性和溶血活性，并且在小鼠中具有良好的耐受性，沒(méi)有肝毒性或炎癥反應(yīng)，能有效地積聚在纖維化肝臟和特異性靶向活化的 HSC 中。在纖維化小鼠中全身遞送后，該體系顯著延長(zhǎng)了藥物的循環(huán)時(shí)間，也增強(qiáng)了肝臟對(duì)藥物的吸收，并精確靶向于活化 HSC[20]。因此該體系是一種安全有效的 HSC 靶向藥物遞送系統(tǒng)，用于改善纖維膠原蛋白 I 的抑制，并且在臨床上可作為一種新型方式治療肝纖維化。

學(xué)生做錯(cuò)率很高，分析不會(huì)做原因是不理解圖形意義。本來(lái)是一道簡(jiǎn)單題，得分率卻不高，關(guān)鍵是理解圖形意思，里程數(shù)一共 10 個(gè)，分別是 200，210，210，210，220，220，220，220，230，230，找出這10個(gè)數(shù)，再找眾數(shù)和中位數(shù)學(xué)生就容易做對(duì)，圖形是有意義、來(lái)龍去脈的，與學(xué)生日常生活、社會(huì)生活是有聯(lián)系的，只有讓學(xué)生了解這些背景及來(lái)龍去脈，并且理清所學(xué)數(shù)學(xué)知識(shí)與相關(guān)知識(shí)之間的區(qū)別與聯(lián)系，學(xué)生才能理解。學(xué)生對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的掌握，必須建立在生活意義和實(shí)際的背景下。

1.3 納米粒給藥系統(tǒng)

納米粒是指一類由特定的高分子載體或脂質(zhì)載體為賦形劑，難溶性藥物可通過(guò)溶解或混懸的方式高度分散于載體材料中，通過(guò)溶劑揮發(fā)、透析等方法形成的納米尺寸球狀固體分散體，粒徑通常在 10 ~ 100 nm。

Wang 等[21]采用薄膜分散法制備了載姜黃素的磷脂酰絲氨酸（PS）修飾納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（Cur-mNLCs），用于治療 CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，對(duì)大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為、肝臟靶向性和抗肝纖維化效果進(jìn)行研究。結(jié)果表明，給予 Cur-mNLCs 可延長(zhǎng)大鼠體內(nèi)藥物滯留時(shí)間并改善其生物利用度；用 PS 修飾則增強(qiáng)了納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的肝靶向特性，且 PS 在減少肝臟炎癥和抗纖維化方面也發(fā)揮了改善效果。Cur-mNLCs 的抗纖維化功效可能與其肝細(xì)胞保護(hù)、炎癥抑制、肝細(xì)胞修復(fù)和膠原沉積抑制作用有關(guān)。

殼聚糖是一種親水性聚合物，有人使用殼聚糖納米粒（NPs）裝載 JQ1 和阿托伐他汀，用不同密度的視黃醇（Rt）作為靶向配體修飾 NP，以實(shí)現(xiàn)對(duì) HSC 的主動(dòng)靶向性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，用低密度的 Rt 作為靶向配體修飾的殼聚糖納米粒（LRt-NPs）可增加 HSC 中的攝取和體內(nèi)纖維化肝臟中的累積，提示其可作為肝纖維化治療中靶向遞送藥物的有效給藥系統(tǒng)[22]。

1.4 微球給藥系統(tǒng)

微球是藥物溶解和（或）分散在高分子材料中形成的骨架型微小球狀實(shí)體。有報(bào)道將 Rho 激酶抑制劑 Y27632 作為 HSC 選擇性配體，構(gòu)建了可生物降解的高分子微球，并研究了其藥效學(xué)性質(zhì)[23]。該微球通過(guò)鉑基 Lx 連接器與蛋白基載體（pPB-MSA）偶合作為載體，再以 Y27632 進(jìn)行修飾。探討了載蛋白基載體（pPB-MSA）的生物可降解聚合物微球與抗纖維化化合物（Y27632）的藥效學(xué)特性。其中的 pPB-MSA 是由幾種附著于白蛋白核心（小鼠血清白蛋白，MSA）的 PDGFβ-受體識(shí)別肽（pPB）組成。研究結(jié)果表明，在 pPB-MSA 上連接 Rho 激酶抑制劑 Y27632 所構(gòu)成的 pPB-MSA-Y27632 能夠使載體靶向肝纖維化中的關(guān)鍵致病細(xì)胞，即肌成纖維細(xì)胞，包括高度表達(dá) PDGFβR 的活化 HSC，且能夠在指定的靶細(xì)胞中發(fā)揮其作用[24-26]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證明，Y27632 與 pPB-MSA 偶聯(lián)制備聚合物微球用于皮下給藥時(shí)，在纖維化肝臟內(nèi)具有藥理學(xué)活性，發(fā)揮抗纖維化作用。因此，pPB-MSA-Y27632 聚合物微球是一種具有抗肝纖維化潛力的全身給藥靶向遞送系統(tǒng)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將 pPB 與人血清白蛋白（HSA）偶聯(lián)所構(gòu)建的 pPB-HSA 聚合物微球，皮下給藥后，能釋放到血漿中且能在纖維化肝臟中達(dá)到易于檢測(cè)的水平。通過(guò)用人血清白蛋白替代小鼠血清白蛋白，成功地避免了誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，構(gòu)建了一種生物相容性良好的藥物載體，適用于蛋白質(zhì)的長(zhǎng)期給藥[26]。結(jié)果表明，由可生物降解的親水性多嵌段共聚物為載體構(gòu)建的微球，可通過(guò)皮下給藥的方式進(jìn)行蛋白類藥物的全身遞送，且具有緩釋和靶向效果。未來(lái)的研究可能包括從微球釋放 pPB-HSA 的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及通過(guò)持續(xù)釋放制劑遞送與 pPB-HSA 偶聯(lián)的抗纖維化藥物。

2 被動(dòng)靶向型給藥系統(tǒng)

2.1 氧化苦參堿脂質(zhì)體

氧化苦參堿（oxymatrine，OMT）是從苦參或苦豆子中提取的一種活性藥物成分，通過(guò)抑制 HSC 的活化和增殖，合成 ECM 成分，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而具有抗纖維化作用。脂質(zhì)體由于生物相容性良好，且具有天然的肝臟被動(dòng)靶向性，而成為肝臟相關(guān)疾病藥物遞送的適宜納米載體[6]。D-α 生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）是具有 PEG 鏈的水溶性維生素 E 衍生物。Zhang 等[27]將氧化苦參堿與 TPGS 偶聯(lián)，作為活性藥物，通過(guò)薄膜水化法制備脂質(zhì)體，并通過(guò)遠(yuǎn)程載藥法制備了載藥脂質(zhì)體（OMT-LIP），用于二甲基亞硝胺（DMN）注射誘導(dǎo)的肝纖維化模型和CCl4口服誘導(dǎo)的肝纖維化模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 OMT 能從溶液和脂質(zhì)體中迅速分布到小鼠的纖維化肝臟中；OMT-LIP 增加了纖維化肝臟中的藥物積累，增強(qiáng)了針對(duì) DMN 或 CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的治療效果，并且與 OMT 溶液相比，顯示出對(duì) CCl4誘導(dǎo)纖維化的保護(hù)作用，因此可作為一種優(yōu)良的治療肝纖維化的被動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。

2.2 姜黃素或骨化三醇脂質(zhì)體

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）的特征在于肝巨噬細(xì)胞炎癥、脂肪變性和纖維化。過(guò)量食用富含脂肪和碳水化合物的食物會(huì)導(dǎo)致NAFLD[28]。NAFLD 可以發(fā)展成以肝細(xì)胞氣球樣和小葉炎癥為特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[29]。姜黃素是一種有效的抗氧化劑，可誘導(dǎo)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-3 和過(guò)氧化氫酶 mRNA，這是一種防止氧化應(yīng)激的關(guān)鍵抗氧化酶。Maradana 等[30]將脂質(zhì)體包裹的親脂性姜黃素或 1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇）靜脈注射到飲食誘導(dǎo)的 NASH 小鼠體內(nèi)。通過(guò)體內(nèi)成像和流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估肝臟組織和細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝??；通過(guò) RNA 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序評(píng)估靶細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)；通過(guò)組織學(xué)評(píng)分，血清肝酶和空腹葡萄糖/胰島素和肝 RNA 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序評(píng)估 NASH。結(jié)果顯示，該脂質(zhì)體可被動(dòng)靶向于小鼠和人體中含有 MHC-II+肝樹(shù)突細(xì)胞的脂質(zhì)，從而將所包載的姜黃素遞送至肝樹(shù)突細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞炎癥特征向調(diào)節(jié)表型轉(zhuǎn)變。飲食誘導(dǎo)的 NASH 小鼠靜脈注射姜黃素脂質(zhì)體或骨化三醇脂質(zhì)體后，肝臟炎癥和纖維化現(xiàn)象減輕，脂肪堆積減少，胰島素抵抗降低。

上述結(jié)果表明，脂質(zhì)體是靶向富含脂質(zhì)的炎性樹(shù)突細(xì)胞的新策略，并且具有遞送免疫調(diào)節(jié)化合物以治療 NASH 的潛力。

3 其他微粒給藥系統(tǒng)

3.1 納米乳給藥系統(tǒng)

自乳化納米給藥系統(tǒng)（SNEDDS）是一種各向同性和熱力學(xué)穩(wěn)定的體系，通常由油相、表面活性劑、助表面活性劑和藥物共同構(gòu)成。當(dāng)在溫和攪拌下加入水相時(shí)形成油/水納米乳液，具有透明性、光學(xué)各向同性、低黏度和熱力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)[16]。

輔酶 Q10（CoQ10）是一種脂溶性藥物，研究人員通過(guò)制備 CoQ10 的自納米乳化給藥系統(tǒng)（SNEDDS）來(lái)提高其水溶性、溶出率和生物利用度，評(píng)估其對(duì)大鼠肝硬化的生化和生理作用，并與游離藥物 CoQ10 粉末進(jìn)行比較。通過(guò)測(cè)定 CoQ10 在各種油、表面活性劑和助表面活性劑中的溶解度來(lái)確定 SNEDDS 的成分，繪制偽三元相圖以鑒定有效的自乳化區(qū)域。研究結(jié)果表明，SNEDDS 能夠增加水溶性差的 CoQ10 溶解度，并改善其口服吸收；與 CoQ10 粉末相比，SNEDDS 可以更有效地改善肝臟損傷。該研究中采用硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)大鼠肝纖維化，機(jī)制研究結(jié)果表明，CoQ10 的 SNEDDS 主要通過(guò)抑制膠原蛋白的產(chǎn)生來(lái)抑制 TAA 誘導(dǎo)的肝纖維化[31]。

TAA 是一種充分證明可釋放自由基的藥物，被認(rèn)為是研究肝纖維化發(fā)病機(jī)制的有效藥物[32]。香芹酚是一種在一些芳香植物中發(fā)現(xiàn)的單萜酚，這些芳香植物包括牛至、胡椒、百里香和野生佛手柑等。香芹酚具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和化學(xué)預(yù)防等作用[33-34]。研究人員分別制備了香芹酚的納米囊和納米乳，并比較其對(duì) TAA 所致大鼠肝損傷的治療效果[35]。將 60 只雄性白化大鼠分為如下 6 組：對(duì)照組、香芹酚納米囊組、香芹酚納米乳組、TAA 組、TAA 處理的香芹酚納米囊組和TAA 處理的納米乳組。收集各組血液樣品，分離得到血清并分析以下生化參數(shù)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、S100 B 蛋白、甲胎蛋白（AFP）和半胱天冬酶-3。在肝組織勻漿中評(píng)估丙二醛（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮（NO）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和羥脯氨酸含量的水平，并進(jìn)行肝組織的組織病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示，TAA 可引起大鼠肝損傷，血清 ALT、AST 水平和氧化應(yīng)激水平顯著升高，肝 MDA 水平明顯升高，NO 含量明顯升高且伴隨 GSH 顯著降低。此外，TAA 顯著增加血清 S100B 蛋白、甲胎蛋白和半胱天冬酶-3 以及肝 MCP-1 和羥脯氨酸。相比之下，香芹酚納米囊和香芹酚納米乳能夠改善注射 TAA 大鼠的這些負(fù)面變化，且納米囊效果比納米乳更突出。上述結(jié)果證明，將香芹酚納米乳或納米囊化均可以通過(guò)抑制炎癥和抗氧化作用，有效地減輕肝纖維化。提示納米化的香芹酚可成為預(yù)防肝纖維化的有希望的制劑。

另有研究表明，維生素 D 納米乳劑與常規(guī)口服維生素 D 相比，對(duì)高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肝損傷具有更顯著的保肝作用[36]。

綜上所述，納米乳給藥系統(tǒng)在治療肝纖維化方面具有很大的優(yōu)勢(shì)。

3.2 脂肪乳劑給藥系統(tǒng)

長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）的肝膽并發(fā)癥現(xiàn)被公認(rèn)為 PN 相關(guān)肝病（PNALD），臨床包括肝纖維化，最終發(fā)展為膽汁性肝硬化終末期肝功能衰竭[37]。ω-6 多不飽和脂肪酸（PUFA）大豆基脂質(zhì)乳劑被認(rèn)為是促炎、氧化和免疫抑制劑，植物甾醇中的含量也可能產(chǎn)生肝毒性作用，共同促成 PNALD。Omegaven?是一種 100% 魚(yú)油商品乳液，以 10 名患有長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥的患者為研究對(duì)象。通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（TGFβ1）誘導(dǎo)肝上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以評(píng)估體外抗肝纖維化效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Omegaven?對(duì)長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥患者的炎癥和促纖維化標(biāo)志物有抑制作用，此外，Omegaven?抑制肝上皮細(xì)胞中 EMT 的過(guò)程，可作為體外纖維發(fā)生模型的標(biāo)志[38]。

4 小結(jié)和展望

全球范圍內(nèi)肝纖維化的發(fā)病越來(lái)越普遍，其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果和高死亡率也成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生及健康問(wèn)題。盡管人類對(duì)肝纖維化發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展，針對(duì)肝纖維化治療的藥物研究也越來(lái)越多，然而對(duì)其治療能力仍然有限[39]。微粒給藥系統(tǒng)能夠提高藥物的生物利用度，改善抗肝纖維化治療效果，具有更高的靶向性和更低的毒性，因而得到了越來(lái)越多的研究和關(guān)注。然而這些給藥系統(tǒng)仍然存在一些缺陷，如載體材料的工業(yè)化生產(chǎn)問(wèn)題，材料本身的安全性問(wèn)題等；即使已經(jīng)在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)安全有效，也需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，因此距離投入臨床使用還有很長(zhǎng)的路，需要醫(yī)藥科研工作者投入更多的精力進(jìn)行研發(fā)。

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“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2019ZX09201001- 003-007）

154007 黑龍江，佳木斯大學(xué)藥學(xué)院制劑室（李承群、蘇瑾）；100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所制劑室（李桂玲）

蘇瑾，Email：sj0129@163.com；李桂玲，Email：liguiling1999@ 163.com

2019-07-11

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.06.014