補(bǔ)腎祛濕法治療男性不育癥的研究進(jìn)展※

● 孫苗苗 喬 斌 陸圣潔 唐志安

男性不育癥(male infertility， MI)是指夫妻同居有正常性生活，未避孕超過(guò)1年，由于男方因素致使女方未能受孕。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的調(diào)查，目前世界上大約有6千萬(wàn)～8千萬(wàn)對(duì)不育夫婦，約占已婚夫婦的10%～15%。其中約50%的不孕不育是由男方因素所致，且有逐年增多的趨勢(shì)[1]。男性不育癥的主要表現(xiàn)為精液質(zhì)量下降，其病因復(fù)雜，遺傳、職業(yè)、環(huán)境和不良習(xí)慣等因素通過(guò)損傷男性生殖器官、影響內(nèi)分泌功能、改變精液參數(shù)等方面致男性不育[2]。因此，對(duì)于多數(shù)MI患者，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍缺乏特效治療手段。傳統(tǒng)中醫(yī)藥千百年來(lái)在治療男性不育癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，療效可靠，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

1 治法溯源

“不育”之詞最早見(jiàn)于《周易》，漸卦中記載“婦孕不育”，并提出“男女媾精，萬(wàn)物化生”[3]，認(rèn)識(shí)到“精”是男女生殖和孕育萬(wàn)物的基礎(chǔ)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中以“不育”“無(wú)子”來(lái)命名，并率先提出了以腎為中心的生育觀，認(rèn)識(shí)到男子的生育能力，取決于腎中精氣的強(qiáng)弱和天癸的盈虧，如“二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽(yáng)和，故能有子”“今五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣，故發(fā)鬢白，身體重，行步不正，而無(wú)子耳”[4]。晉唐以后，生育被賦予了家族延續(xù)及發(fā)揚(yáng)的倫理意義，出現(xiàn)了“絕嗣”“無(wú)嗣”“艱嗣”等名，這種子嗣的傳承觀念一直延續(xù)至今。隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷加深，“精清”“精薄”“少精”“精寒”“精冷”等有病因病機(jī)含義的名稱亦多使用[5]?！吨T病源候論》曰：“丈夫無(wú)子者，其精清如水，冷如冰鐵，皆為無(wú)子之候。”[6]陳無(wú)擇在《石室秘錄·子嗣論》中亦云：“凡男子不生育有六病。六病何謂？一精寒、二氣衰、三痰多、四相火盛、五精稀少、六氣郁?！盵7]《素問(wèn)·至真要大論》中提出“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，可見(jiàn)“精清”“精薄”“精冷”皆為“精寒”之意。又云“諸寒收引，皆屬于腎”，“諸痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕”，痙及項(xiàng)強(qiáng)均為寒主收引的表現(xiàn)，因此，可以推測(cè)出“精寒”之病機(jī)在于“腎”“濕”。由此可見(jiàn)，古代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了不育癥與“腎”和“濕”密切相關(guān)。

現(xiàn)代對(duì)男性不育癥的研究也從未停止。兩項(xiàng)大樣本的流行病學(xué)調(diào)查表明[8，9]，腎虛濕濁是男性不育癥的最常見(jiàn)證型。潘明沃等[10]對(duì)162例不育男性進(jìn)行體質(zhì)辨識(shí)，分析得出體質(zhì)分布以濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)為主，腎虛濕熱是最常見(jiàn)的不育癥體質(zhì)類型。楊世堅(jiān)[11]發(fā)現(xiàn)102例特發(fā)性弱畸形精子癥的患者中，最多見(jiàn)為濕熱質(zhì)(17%)和氣虛質(zhì)(16%)，且這兩種體質(zhì)患者多有癥狀。腎為天癸本源，精液的盈虧、生育能力的有無(wú)取決于腎氣的盛衰。虛者因先天稟賦不足，或久病體弱，或房事無(wú)度，腎精虧虛，命門火衰，致使精子活動(dòng)下降；實(shí)者因嗜食辛辣肥甘厚味，蘊(yùn)濕生熱，阻塞精道，困擾精室，致使精子活力下降[12]。因此，諸多醫(yī)家提出腎虛為本，濕濁為標(biāo)是男性不育癥的基本病機(jī)。補(bǔ)腎祛濕也成為治療男性不育癥十分重要而常用的方法。

2 臨床研究

2.1補(bǔ)腎祛濕法治療畸形精子癥姜立偉[13]觀察自擬補(bǔ)腎利濕湯(熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、五味子、覆盆子、菟絲子、枸杞子、肉蓯蓉、淫羊藿、黃芩、梔子、澤瀉、柴胡、木通、車前子)治療男性畸形精子癥50例，對(duì)照組給予麒麟丸口服，8周后觀察組的精子頭部、中部、尾部畸形比例及中醫(yī)證候評(píng)分都明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

陳小均等[14]用金萆地黃湯(生地、山萸肉、山藥、黃芪、菟絲子、女貞子、淫羊藿、沙苑子、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、茯苓、丹皮、黃柏、車前子、萆薢、金銀花、白花蛇舌草、石菖蒲)治療100例男性不育癥合并畸形精子癥患者12周，完成觀察的81例患者中，臨床痊愈34例，有效26例，無(wú)效31例，治療后正常形態(tài)精子數(shù)、正常形態(tài)前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)升高，畸形精子指數(shù)和精子畸形指數(shù)降低(P<0.05)。

2.2補(bǔ)腎祛濕法治療少弱精子癥柯維夫[15]將160例少弱精子癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組以補(bǔ)腎利濕生精方(覆盆子、菟絲子、鹿角霜、丹皮、丹參、山茱萸、桑寄生、桑螵蛸、川斷、王不留行、通草、路路通、潼蒺藜、蛇床子、桑葉、桑白皮)治療，對(duì)照組以氯米芬口服，30天為1個(gè)療程，連續(xù)5個(gè)療程后觀察組總有效率為78.75%，高于對(duì)照組的總有效率且治療后精子質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

孫建明等[16]用益腎清利經(jīng)驗(yàn)方(菟絲子、杜仲、枸杞子、熟地黃、炒黃柏、車前子)對(duì)照五子衍宗丸治療腎虛濕熱型少弱精子不育癥患者各45例，3個(gè)月后治療組總有效率91.11%，與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組精子密度、成活率、活動(dòng)力、血清睪酮(T)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)均較前明顯改善，且治療組精子密度及血清T改善更明顯(P<0.05)。

王巖斌等[17]將31例腎虛濕熱型少弱精子癥患者作為觀察對(duì)象，予補(bǔ)腎利濕方藥(菟絲子、覆盆子、五味子、枸杞子、補(bǔ)骨脂、何首烏、車前子、蜈蚣、川牛膝、萆薢、石菖蒲、龍膽草、黃芩)配合維生素E口服，用藥12周后精子密度、a級(jí)精子、a+b+c級(jí)精子比例顯著提高(P<0.01)，精液中白細(xì)胞數(shù)明顯下降(P<0.05)。

施慧等[12]用益腎除濕丸(龜板、生地、山藥、覆盆子、益智仁、菟絲子、懷牛膝、丹皮、蒼術(shù)、豆蔻、金錢草、燈心草、琥珀)治療腎虛濕濁型弱精子癥63例，觀察3個(gè)月，其中脫落2例，治愈6例，顯效18例，有效22例，總有效率75.41%。

2.3補(bǔ)腎祛濕法治療精液不液化癥黎志清等[18]將60例精液不液化患者隨機(jī)分為兩組，治療組口服知柏地黃丸(熟地黃、山藥、山茱萸、丹皮、茯苓、澤瀉、知母、黃柏)，對(duì)照組口服維生素E軟膠囊及葡萄糖酸鋅片。60天后治療組的前向運(yùn)動(dòng)精子率、精子畸形率、精漿鋅及精漿果糖水平較治療前明顯改善(P<0.05)，且縮短精液液化時(shí)間及改善臨床癥狀有效率優(yōu)于對(duì)照組。

鐘邦興等[19]用自擬液化湯(熟地黃、生地黃、枸杞子、仙靈脾、蒲公英、敗醬草、知母、黃柏、車前草、玄參、花粉、丹參、赤芍、麥冬、淡竹葉)治療精液不液化癥患者120例，治療后患者精子密度、精子活力明顯改善(P<0.05)，精液的液化時(shí)間明顯縮短，精液的黏稠度明顯降低。

3 實(shí)驗(yàn)研究

3.1補(bǔ)腎祛濕中藥對(duì)鼠睪丸組織蛋白表達(dá)的影響朱瑩瑩等[20]研究促育生精方(仙茅、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、黃柏、土茯苓、沙苑子、杜仲、枸杞子、牛膝、山萸肉、知母、黃精、何首烏)治療環(huán)磷酰胺致小鼠少弱精癥的效果及機(jī)制。將50只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組和促育生精方低、中、高劑量組。給藥35天后，促育生精方中、高劑量組精子密度顯著高于模型組，低、中劑量組精子活力顯著高于模型組，中劑量組睪丸特異性CREM激活因子(ACT)mRNA和蛋白表達(dá)顯著升高，低、中劑量組cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子(CREM)mRNA和蛋白表達(dá)顯著升高，低劑量組cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)mRNA和蛋白表達(dá)顯著升高(P<0.05)。

張培海等[21]選取100只雄性大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、強(qiáng)精片高、中、低劑量組各20只。強(qiáng)精片主要由補(bǔ)腎益精藥人參、熟地黃、山茱萸、枸杞子、五味子、菟絲子，溫腎祛濕藥淫羊藿、仙茅及利水祛濕藥車前子、益母草組成。奧硝唑灌胃造模后給予不同劑量強(qiáng)精片混懸液20天。與模型組相比，強(qiáng)精片組a、b、c級(jí)精子比例隨強(qiáng)精片劑量增加而顯著升高，且高劑量組大鼠睪丸組織中動(dòng)力蛋白重鏈7(MDHC7)、血清微管蛋白(TUBB)表達(dá)增加(P<0.05)。

3.2補(bǔ)腎祛濕中藥對(duì)抗鼠氧化應(yīng)激損傷的研究劉紹明等[22]把72只弱精子癥大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、左卡尼汀組和低、中、高劑量二仙補(bǔ)腎益精利濕解毒方組(中藥方由熟地黃、當(dāng)歸、枸杞子、山萸肉、人參、血余炭、白術(shù)、仙茅、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、白花蛇舌草、蒲公英、茯苓、萆薢、車前子組成)。給藥4周后測(cè)量發(fā)現(xiàn)中藥方組和左卡尼汀組B級(jí)精子百分率有改善趨勢(shì)，丙二醛(MDA)含量降低，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH)含量升高(P<0.01)，且中劑量中藥方組和左卡尼汀組大鼠睪丸生精小管內(nèi)可見(jiàn)大量生精細(xì)胞。

賓東華等[23]研究知柏地黃湯治療解脲脲原體感染所致男性不育機(jī)制時(shí)，將模型大鼠分為假手術(shù)組、模型組、知柏地黃湯組(熟地黃、淮山藥、山茱萸、知母、牡丹皮、茯苓、澤瀉、黃柏)、強(qiáng)力霉素組、知柏地黃湯+強(qiáng)力霉素組。給藥21天后，各治療組大鼠精子線粒體膜電位(MMP)水平上升，活性氧(ROS)水平、細(xì)胞色素C(CytC)含量下降，且以知柏地黃湯+強(qiáng)力霉素組差異最顯著(P<0.01)。

3.3補(bǔ)腎祛濕中藥對(duì)鼠血清性激素的影響廖建春等[24]將腺嘌呤所致生精細(xì)胞損傷模型大鼠隨機(jī)分為模型組、加味五子衍宗合劑組(加味五子衍宗合劑由枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、肉蓯蓉、巴戟天、制首烏、當(dāng)歸、牛膝、車前子、淫羊藿、仙茅、茯苓組成)、五子衍宗方組、仙茅+淫羊藿水提物組、仙茅水提物組、淫羊藿水提物組、正常組各10只。灌胃相應(yīng)藥物6周后，加味五子衍宗合劑組大鼠精子數(shù)、精子活動(dòng)率、精子指數(shù)顯著升高，血清T升高、LH降低，且優(yōu)于其它組(P<0.05)。

4 總結(jié)與展望

男性不育癥屬于中醫(yī)學(xué)“不育”“無(wú)子”“絕嗣”“無(wú)嗣”“艱嗣”“精清”“精薄”“少精”“精寒”“精冷”范疇。基于古代醫(yī)家對(duì)不育的理論認(rèn)識(shí)及現(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查，腎虛濕濁已成為引起男性不育的最常見(jiàn)和最重要的病機(jī)證型。

大量研究[13-29]證實(shí)補(bǔ)腎祛濕中藥可以提高精子密度、成活率、活動(dòng)力，改善精子畸形率，對(duì)畸形精子癥、少弱精子癥及精液不液化癥均有可靠的療效，而無(wú)明顯不良反應(yīng)，且標(biāo)準(zhǔn)均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[30]。其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)性激素含量，促進(jìn)生殖細(xì)胞內(nèi)信使生成，增加精子尾部鞭毛結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)，降低氧化應(yīng)激損傷，改善生殖細(xì)胞抗氧化作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

雖然人們對(duì)補(bǔ)腎祛濕法治療男性不育癥作了大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，但很少涉及補(bǔ)腎祛濕中藥作用的具體通路。隨著生命科學(xué)技術(shù)及多學(xué)科交叉與融合，尤其是精原干細(xì)胞龕境(niche)的提出，為研究補(bǔ)腎祛濕法改善生精功能的具體機(jī)制提供了可能。我們通過(guò)前期研究[31]發(fā)現(xiàn)，其改善男性不育癥患者的精子質(zhì)量，可能與調(diào)控精原干細(xì)胞niche有關(guān)，其具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。這對(duì)于指導(dǎo)男性不育癥的臨床治療、闡明補(bǔ)腎祛濕法的理論內(nèi)涵具有重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)價(jià)值。