脾氨肽口服凍干粉在免疫功能失衡患者中的應(yīng)用進(jìn)展Δ

化怡純，王 婧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

免疫是機(jī)體對(duì)于進(jìn)入的外來(lái)物質(zhì)進(jìn)行殺滅的過(guò)程，是人體保持健康的重要防線。免疫功能失衡時(shí)，將導(dǎo)致多種疾病發(fā)生；而某些疾病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，又將加重免疫功能失衡，進(jìn)而疾病惡化，疾病與免疫功能失衡通常相伴而生、互為因果[1]。因此，在治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)整失衡的免疫功能，改善患者預(yù)后。脾氨肽口服凍干粉是一種自健康的動(dòng)物脾臟中提取出來(lái)的，以肽及核苷酸類(lèi)為主，并富含多種微量元素和免疫調(diào)節(jié)因子的復(fù)合物，能夠增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)T細(xì)胞向有功能的分型轉(zhuǎn)化，同時(shí)可刺激多種免疫分子的釋放[2]。因此，脾氨肽口服凍干粉在免疫功能失衡患者中的合理應(yīng)用，有助于縮短病程，提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)就脾氨肽口服凍干粉在各種疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 脾氨肽口服凍干粉簡(jiǎn)介

脾氨肽口服凍干粉為新型的肽與核苷酸復(fù)合物，主要來(lái)源于健康、新鮮的動(dòng)物脾臟。其含有多種免疫調(diào)節(jié)因子和氨基酸，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的致死性、增殖和協(xié)同作用，以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。脾氨肽口服凍干粉能夠有效增加T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)的功能，誘導(dǎo)Th2向Th1、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc細(xì)胞)2向Tc1轉(zhuǎn)化。目前，脾氨肽口服凍干粉被廣泛用于臨床免疫缺陷疾病、細(xì)胞免疫功能障礙等感染性疾病以及惡性腫瘤的輔助治療[3-4]。

2 脾氨肽口服凍干粉在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用

2.1 惡性腫瘤患者的免疫功能狀態(tài)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病趨勢(shì)呈現(xiàn)年輕化。腫瘤患者，尤其是已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期腫瘤患者，細(xì)胞免疫水平普遍存在不同程度的降低，而細(xì)胞免疫水平與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后有著密切的關(guān)系[5]。因此，免疫調(diào)節(jié)治療已成為腫瘤治療的重要方式之一，與手術(shù)、放療、化療和靶向治療同為腫瘤常規(guī)治療方式，其主要機(jī)制是通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主防御體系，發(fā)揮抗腫瘤作用，延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量[6]。惡性腫瘤患者存在細(xì)胞免疫和體液免疫失衡，其機(jī)制主要是由于大多數(shù)免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其功能受到抑制，從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

在腫瘤免疫治療中，通過(guò)細(xì)胞免疫的選擇性調(diào)節(jié)維持細(xì)胞免疫平衡，有利于維護(hù)體內(nèi)有效的免疫監(jiān)視作用。腫瘤患者存在細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)并可預(yù)示腫瘤進(jìn)展，通過(guò)選擇性細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)可完全糾正腫瘤誘導(dǎo)的失衡狀態(tài)，并能長(zhǎng)期維持。選擇性細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、糾正細(xì)胞免疫失衡和維持細(xì)胞免疫平衡是腫瘤免疫治療的重要方面。

人體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞[7]。惡性腫瘤患者存在明顯的免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能降低[8]。增強(qiáng)惡性腫瘤患者的免疫功能可以改善其抗腫瘤能力，有助于改善預(yù)后。機(jī)體的抗腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主[9]。根據(jù)細(xì)胞表面是否表達(dá)CD4和CD8，將T淋巴細(xì)胞分成CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞識(shí)別由13～17個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的抗原肽，這些肽受到自身主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類(lèi)分子影響，被激活進(jìn)入Th細(xì)胞，其功能是輔助體液和細(xì)胞免疫功能，分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能[10]。CD8+T細(xì)胞主要是Tc細(xì)胞，其主要功能是特異性識(shí)別內(nèi)源性抗原肽-MHC Ⅰ類(lèi)分子復(fù)合物，殺傷靶細(xì)胞。正常情況下，CD4+/CD8+的比值維持動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，為機(jī)體免疫功能提供保障[11]。研究結(jié)果表明，大多數(shù)惡性腫瘤患者存在免疫失衡，CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的含量顯著降低，而CD8+T淋巴細(xì)胞的含量增多，CD4+/CD8+的比值降低[12]。因此，調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群的平衡是免疫治療的重中之重[13]。

2.2 脾氨肽口服凍干粉的應(yīng)用情況

糾正腫瘤患者細(xì)胞免疫失衡，長(zhǎng)期維持其平衡是腫瘤免疫治療關(guān)注的重點(diǎn)[14]。在臨床實(shí)踐中，針對(duì)腫瘤患者的細(xì)胞免疫失衡現(xiàn)象，會(huì)選擇性應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，以維持免疫平衡。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究和治療方法傾向于延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，提高其生活質(zhì)量，從而減輕其生理及心理壓力。惡性腫瘤患者由于自身的腫瘤負(fù)擔(dān)和放化療的影響，生活質(zhì)量明顯降低，包括食欲減退、體質(zhì)量減輕及情緒不穩(wěn)定等一系列不適，積極改善患者的生活質(zhì)量有助于患者病情的恢復(fù)和心理的調(diào)整[15]。應(yīng)用非特異性免疫調(diào)節(jié)治療，如給予脾氨肽口服凍干粉，可改善細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)，提高細(xì)胞免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗能力，減少放療和化療對(duì)患者的損傷，提高患者的生活質(zhì)量[4]。

3 脾氨肽口服凍干粉在小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRI)患者中的應(yīng)用

RRI是兒童常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，主要發(fā)生于2～6歲兒童，其患兒數(shù)約占臨床呼吸道疾病患兒數(shù)的20%，主要表現(xiàn)為反復(fù)支氣管炎、反復(fù)肺炎和反復(fù)上呼吸道感染等，如果治療不當(dāng)，可誘發(fā)腎炎、心肌炎及哮喘等疾病，嚴(yán)重者可并發(fā)呼吸衰竭、休克，嚴(yán)重影響兒童的健康。引起RRI的原因還未有明確定論，目前比較認(rèn)可的說(shuō)法是與微量元素缺乏、支氣管異物和免疫功能低下相關(guān)[16]。目前，對(duì)于反復(fù)呼吸道感染的治療沒(méi)有明確的規(guī)范。通常使用抗菌藥物治療，且抗菌藥物的使用不能預(yù)防感染的復(fù)發(fā)。目前常用的抗菌藥物為青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等抗菌藥物，但長(zhǎng)期使用抗菌藥物會(huì)導(dǎo)致病原菌產(chǎn)生耐藥性，患兒發(fā)生抗菌藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的可能性明顯增加，進(jìn)一步影響疾病的臨床療效及預(yù)后。研究結(jié)果表明，RRI患兒細(xì)胞免疫和體液免疫功能低下，外周血淋巴細(xì)胞凋亡明顯增加，CD8+含量明顯升高，CD4+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白(Ig)A、IgM和IgG等因子水平顯著降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，RRI患兒中，IgA、IgG亞型者約占25%，自然殺傷細(xì)胞活性低者約占30%，T細(xì)胞功能低者約占50%[17]。研究結(jié)果顯示，脾氨肽口服凍干粉在治療小兒RRI方面取得了良好的療效[18]。

4 脾氨肽口服凍干粉在小兒哮喘患者中的應(yīng)用

過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征可引起氣道高反應(yīng)性。目前，過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征無(wú)法完全治愈，過(guò)敏原也無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別和分離，治療過(guò)敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道炎癥的主要方法是聯(lián)合抗炎方法，聯(lián)合治療可以降低治療成本，具有更高的療效[19]。正常情況下，Th1/Th2細(xì)胞及其分泌的物質(zhì)在人體內(nèi)處于平衡狀態(tài)，細(xì)胞因子之間的失衡是導(dǎo)致過(guò)敏性鼻炎和哮喘的主要因素。Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素(IL)2、γ干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)等細(xì)胞因子，上述細(xì)胞因子被用來(lái)輔助抗體的形成。其中，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ減少，對(duì)哮喘有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-8和IL-10等細(xì)胞因子，其中，Th2細(xì)胞分泌的IL對(duì)哮喘有正向調(diào)節(jié)作用，可引起炎癥。疾病的治療可以從調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子水平的平衡開(kāi)始，促進(jìn)Th1細(xì)胞因子分化，抑制Th2細(xì)胞因子分化，恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞表達(dá)的平衡。有研究結(jié)果顯示，過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征患者的IL-4、IL-5 水平較高，IL-5與哮喘嚴(yán)重程度高度相關(guān)，可促進(jìn)細(xì)胞IgE抗體的產(chǎn)生；IL-4可引起細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)哮喘的發(fā)生。IFN-γ可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，從而抑制Th2細(xì)胞的產(chǎn)生，減少I(mǎi)L-5的分泌，減少I(mǎi)gE抗體的產(chǎn)生，起到保護(hù)作用，減少疾病的發(fā)生。脾氨肽口服凍干粉作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞的平衡轉(zhuǎn)化，治療細(xì)胞免疫功能低下、支氣管炎和哮喘等疾病。糖皮質(zhì)激素是治療變應(yīng)性鼻炎-哮喘綜合征的主要藥物，可減少炎癥細(xì)胞數(shù)量，減少I(mǎi)L-4、IL-5的分泌。因此，脾氨肽口服凍干粉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效治療兒童過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征，影響Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，療效顯著。

5 脾氨肽口服凍干粉在乙型病毒性肝炎患者中的應(yīng)用

正常的血清IL-2水平是維持CD4+T細(xì)胞正常功能的重要條件，有研究結(jié)果表明，IL-2與CD4+/CD8+的比值呈正相關(guān)，IL-2水平低下與CD4+T細(xì)胞減少和功能低下有關(guān)，其在某種程度上反映了機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)。乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致機(jī)體T細(xì)胞亞群功能紊亂，CD4+/CD8+的比值降低，慢性乙型肝炎患者血清IL-2水平顯著低于健康人群[20]；而且，對(duì)于慢性乙型肝炎患者，乙型肝炎病毒長(zhǎng)期感染機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體抗病毒能力低下[21]。脾氨肽口服凍干粉有調(diào)節(jié)免疫、抑制病毒復(fù)制的作用，該藥含有多種氨基酸和免疫調(diào)節(jié)因子，可以增強(qiáng)Th細(xì)胞的功能，使T細(xì)胞分泌IL-2、IL-6及IFN-γ增加，并對(duì)組織中病毒的復(fù)制有一定的抑制作用，治療慢性乙型肝炎有較好療效。

綜上所述，對(duì)于惡性腫瘤、小兒RRI、小兒哮喘和乙型病毒性肝炎等諸多疾病患者，由于疾病本身或治療藥物的應(yīng)用，患者免疫功能失常十分常見(jiàn)，且與疾病互為因果，因此，在治療原發(fā)病的同時(shí)需要關(guān)注患者的免疫功能狀態(tài)。脾氨肽口服凍干粉具有糾正外周血T淋巴細(xì)胞亞群功能障礙、改善免疫失衡和提高免疫功能等作用?？捎糜谂R床治療細(xì)胞免疫功能障礙、免疫缺陷和自身免疫功能障礙疾病，可在臨床中作為輔助治療應(yīng)用于免疫功能失衡患者。