注射用紫杉醇脂質(zhì)體發(fā)生脂質(zhì)體聚集分層2例原因分析及對策

孫忠華，劉汝梅，冷萍，倪倍倍，李靜

（1．青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部， 山東 青島 266000;2．青島市第八人民醫(yī)院康復(fù)科， 山東 青島 266000）

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取的一種高效抗腫瘤活性的天然藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可使整個細(xì)胞周期微管的排列異常，阻止細(xì)胞分裂期間微管星狀體的產(chǎn)生，從而阻礙細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長。目前美國已經(jīng)將紫杉醇列為一線的廣譜抗腫瘤藥物。普通的紫杉醇溶劑內(nèi)含有聚氧乙烯蓖麻油與脫水乙醇做助溶劑，容易引起過敏反應(yīng)，且缺乏靶向性，副作用較大[1]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)可直接影響到患者用藥的依從性和治療效果，以及整個化療方案是否能順利進(jìn)行。患者在使用普通的紫杉醇注射液時需要使用大量的激素和組織胺受體拮抗劑進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理，來降低或避免溶媒引發(fā)的過敏和超過敏反應(yīng)[2]。新劑型紫杉醇脂質(zhì)體注射液以凍干粉的形式存在，明顯提高了藥物穩(wěn)定性[3]，可改變體內(nèi)藥動學(xué)行為，具有緩控釋、不良反應(yīng)少、療效高的優(yōu)點，不僅解決了難溶性的給藥問題，也滿足了藥物制劑的很多要求[4]，已被廣泛用于卵巢癌的一線化療及卵巢轉(zhuǎn)移性癌的治療，以及曾用過含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療，還與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療等。伴隨使用的不斷增加，紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用過程中的穩(wěn)定性問題也日益凸顯出來，近期在我院發(fā)現(xiàn)了2例注射用紫杉醇脂質(zhì)體溶液在正常配制使用過程中出現(xiàn)了脂質(zhì)體聚集、分層的問題。

1 案例分析

案例1：2016年10月9號，靜脈用藥調(diào)配中心遵醫(yī)囑（紫杉醇脂質(zhì)體210 mg入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注）為患者甲配制了紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號：216010109，效期2017年6月30）溶液。配制過程中嚴(yán)格按照說明書的要求：每瓶紫杉醇脂質(zhì)體加入10 mL 5% 葡萄糖注射液，用紫杉醇脂質(zhì)體專用振蕩器（振蕩頻率20Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘，后將預(yù)溶液注入到500 mL5%葡萄糖溶媒內(nèi)。配制好的紫杉醇脂質(zhì)體注射液當(dāng)時混合均勻且無異常，經(jīng)藥師復(fù)核后送到臨床科室，1小時后，臨床護(hù)士在給患者換藥前，發(fā)現(xiàn)紫杉醇脂質(zhì)體注射液出現(xiàn)脂質(zhì)體聚集、分層現(xiàn)象，立即電話通知靜脈用藥調(diào)配中心，相關(guān)人員迅速到達(dá)現(xiàn)場保留證據(jù)并聯(lián)系了南京綠葉思科藥業(yè)有限公司技術(shù)人員，技術(shù)人員通過現(xiàn)場照片及過程了解后，發(fā)來了他們公司有關(guān)脂質(zhì)體聚集原因分析及解決方案，聲明如下：紫杉醇脂質(zhì)體溶液為微粒分散體系，在葡萄糖溶液中溶解后，以極細(xì)小微粒形式分散在溶液中，臨床滴注時如出現(xiàn)溶液分層現(xiàn)象，一般為重力作用的影響，長時間靜置有可能出現(xiàn)該現(xiàn)象，此現(xiàn)象僅為物理現(xiàn)象，是可逆的，不會影響藥液的內(nèi)在質(zhì)量。解決辦法建議振蕩時間改為用紫杉醇脂質(zhì)體專用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩15分鐘，如果在配制使用過程中出現(xiàn)分層現(xiàn)象，外力作用輸液袋，藥液會重新分散，不影響正常使用。同時出具了南京綠葉思科藥業(yè)有限公司《注射用紫杉醇脂質(zhì)體藥液分層現(xiàn)象質(zhì)量分析報告》，報告中分別就紫杉醇脂質(zhì)體注射液分層后上下層藥液的質(zhì)量對比、分層后藥液重新分散性做了實驗，實驗結(jié)果顯示：紫杉醇脂質(zhì)體溶液分層后上下層藥液的粒徑、平均粒徑和包封率檢測結(jié)果是一致的，分層現(xiàn)象不影響藥液的質(zhì)量；將分層后的藥液手動搖勻，重新分散的藥液含量與剛剛配制的一致。提示若紫杉醇脂質(zhì)體溶液出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象，適當(dāng)加以振搖藥液即可分散均勻，不影響藥品質(zhì)量。在靜脈用藥調(diào)配中心、臨床護(hù)士和廠家相關(guān)人員三方在場的情況下，振搖已聚集分層的紫杉醇脂質(zhì)體藥液，聚集分層的藥液確實又重新均勻分散，經(jīng)過觀察均勻分散后的溶液未再出現(xiàn)聚集分層的現(xiàn)象。

案例2：2017年5月19日靜脈用藥調(diào)配中心遵醫(yī)囑（紫杉醇脂質(zhì)體240 mg 入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注），為患者乙配制了紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號：116070509，效期2017.12）溶液，配制好的溶液當(dāng)時混合均勻并無異常，經(jīng)藥師復(fù)核后送到臨床科室，使用前也未發(fā)現(xiàn)異常，但在使用過程中出現(xiàn)了聚集、分層現(xiàn)象。臨床護(hù)士立即電話通知靜脈用藥調(diào)配中心，靜脈用藥調(diào)配中心接到電話后先調(diào)取配制過程監(jiān)控，回顧配制過程：當(dāng)天上午8∶58分，主管護(hù)師開始按醫(yī)囑配制紫杉醇脂質(zhì)體溶液，每支按照說明書要求并采納了上次出現(xiàn)紫杉醇脂質(zhì)體注射液聚集分層時技術(shù)人員的建議，用10 mL 5%葡萄糖注射液溶解，并按規(guī)定放置于紫杉醇脂質(zhì)體專用振蕩器上振蕩15 min，上午9∶00開始震蕩，9∶15停止震蕩后將預(yù)溶的藥液注入液體袋子里稀釋，配制過程符合配制要求，配制好的溶液未發(fā)現(xiàn)任何異常，9∶40打包送往科室。通過監(jiān)控回顧，初步排除操作不當(dāng)?shù)目赡?。科?1點開始使用，使用前未發(fā)現(xiàn)異常，也未在藥液里添加任何其他藥物，并嚴(yán)格按照要求進(jìn)行了沖管，12∶30左右護(hù)士發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)分層。懷疑還是因為重力作用出現(xiàn)的物理現(xiàn)象，并及時向臨床科室解釋了紫杉醇脂質(zhì)體注射液出現(xiàn)聚集、分層的原因及處理辦法，現(xiàn)場指導(dǎo)臨床護(hù)士振搖藥液，發(fā)現(xiàn)分層的藥液重新均勻分散，初步印證了先前的判斷。囑咐臨床護(hù)士在患者使用過程中加強觀察，并做用藥后隨訪，發(fā)現(xiàn)患者乙未出現(xiàn)不適，各項檢查結(jié)果正常。

2 討論

2.1 紫杉醇脂質(zhì)體注射液穩(wěn)定性的影響因素

紫杉醇脂質(zhì)體注射液溶于5% 葡萄糖注射液后，正常情況下穩(wěn)定性較好，可以在室溫（25℃）和室內(nèi)燈光下24小時內(nèi)保持各項指標(biāo)的穩(wěn)定，但脂質(zhì)體使用中易受到多因素影響破壞膜完整性，出現(xiàn)藥物滲漏，脂質(zhì)體聚集、沉降或分層等現(xiàn)象[5]。具體影響紫杉醇脂質(zhì)體注射液穩(wěn)定性的因素主要可分為配制、使用過程中和生產(chǎn)過程中的影響因素。配制、使用過程中穩(wěn)定性的影響因素主要有：振蕩器的選擇、振搖的時間、預(yù)溶的液體量、配制后放置的時間、運輸過程和儲存條件等。生產(chǎn)過程中的影響因素主要為制備工藝的選擇。目前紫杉醇脂質(zhì)體制備方法較多，比較簡單實用的方法有超聲薄膜法和逆相蒸發(fā)法[6]。制備工藝的不同、制備的溫度和轉(zhuǎn)速等可直接影響脂質(zhì)體的包封率及成品的穩(wěn)定性。

2.2 紫杉醇脂質(zhì)體注射液配制過程

說明書對紫杉醇脂質(zhì)體配制過程有嚴(yán)格的要求：配置前先向瓶內(nèi)加入10 mL5%葡萄糖注射液預(yù)溶，再使用專用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘。但實踐研究及查閱相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體凍干粉在預(yù)溶時加入10～15 mL5%葡萄糖注射液，使用專用渦輪電子振蕩器振搖15 min時，混懸液中藥物粒徑、包封率效果最佳。普通振蕩器在相同的振搖時間下藥物顆粒粒徑較大，分布不均勻，容易引起成品輸液發(fā)生聚集、沉淀或分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象[5]，而且振蕩器使用一段時間后，振蕩頻率、振幅可能發(fā)生改變，一旦不符合紫杉醇脂質(zhì)體的預(yù)溶要求，會影響預(yù)溶藥液的粒徑、分布均勻度等，進(jìn)而影響到藥液的穩(wěn)定性。所以選用紫杉醇脂質(zhì)體專用振蕩器并保證振蕩頻率和振幅穩(wěn)定，對配制好的成品輸液的穩(wěn)定性至關(guān)重要。建議在配制過程中必須使用紫杉醇脂質(zhì)體專用振蕩器，保證振搖時間為15 min，同時根據(jù)振蕩器的使用情況特別是振蕩頻率和振幅的變化，定期更換專用振蕩器。

2.3 紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用注意事項

紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用中，護(hù)士應(yīng)密切觀察患者的生命體征，掌握可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，并及時采取正確的預(yù)處理和護(hù)理，做好延伸護(hù)理，對腫瘤患者繼續(xù)治療和提高生活質(zhì)量有重要的意義[7]。輸注過程中應(yīng)注意避免紫杉醇脂質(zhì)體接觸生理鹽水或其他非5%葡萄糖注射液，建議滴注前后給予5%葡萄糖注射液沖管。輸注時應(yīng)選用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的一次性普通輸液器輸注，以免影響滴注[8]。運輸、儲存過程中也要嚴(yán)格按照紫杉醇脂質(zhì)體的運輸、儲存要求操作，特別是儲存需用冰箱冷藏，所以要嚴(yán)格冷鏈管理，臨用前從冰箱中取出，現(xiàn)配現(xiàn)取。

2.4 紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用中出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象的處理

紫杉醇脂質(zhì)體注射液在臨床使用中一旦出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象，應(yīng)及時分析原因并區(qū)別對待。如果是因放置時間較長，在重力作用下出現(xiàn)的聚集、分層現(xiàn)象，適當(dāng)振搖，可使藥液重新分散均勻，不影響質(zhì)量，可以繼續(xù)使用，同時臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強觀察和巡視，防止病人出現(xiàn)不適或其他情況。如果藥液經(jīng)振搖后仍不能均勻分散，或者懷疑是藥品質(zhì)量、配置不當(dāng)引起的聚集、分層，則應(yīng)立即停止使用，保留證據(jù)，查找原因并按照藥物相關(guān)性不良事件報告流程報告。根據(jù)最終的調(diào)查結(jié)果做出相應(yīng)的對策，如果聚集、分層是因配制、使用環(huán)節(jié)不當(dāng)造成的，則應(yīng)充分利用好追蹤方法學(xué)、根本原因分析、PDCA循環(huán)等管理工具，做到持續(xù)改進(jìn)，減少或避免同類事件的發(fā)生；如果是藥品質(zhì)量原因，則應(yīng)報告相關(guān)部門按照醫(yī)院的相關(guān)規(guī)定處理。

紫杉醇作為一線抗腫瘤藥物，在臨床中的地位越來越高；脂質(zhì)體既可用于載親水性藥物也可用于載親脂性藥物，是一種理想的腫瘤給藥系統(tǒng)[9]。二者的完美結(jié)合可更好的造福患者。紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇不僅能使藥物在體內(nèi)的濃度維持較長時間，還能使藥物更好的聚集于腫瘤靶向組織，從而提高療效，減少毒副作用[10]。為了確保紫杉醇脂質(zhì)體注射液的質(zhì)量，減少使用過程中脂質(zhì)體聚集、分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象的發(fā)生，須從生產(chǎn)、運輸、儲存、配制、使用等各環(huán)節(jié)規(guī)范操作，嚴(yán)格把關(guān)。當(dāng)然紫杉醇脂質(zhì)體注射液自身還存在一些缺陷和不足，有待進(jìn)一步改進(jìn)，持續(xù)研制穩(wěn)定性更高，靶向性、療效更好，副作用更低的劑型以及篩選更好的制備工藝也尤為重要。