去甲基化酶在腫瘤中的致病機理獲得揭示

腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的國際權(quán)威雜志《癌癥研究》在線發(fā)表了武漢大學(xué)李楓教授團隊和中國科學(xué)院北京基因組所呂雪梅研究員最新合作研究成果。該研究以“KDM4B通過激活LINE-1促進(jìn)DNA損傷”為題，解析了組蛋白去甲基化酶（KDM4B）在腫瘤中所扮演的新角色，從全新角度揭示了KDM4B在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的致病分子機理，并為腫瘤的預(yù)防和靶向治療提供了線索。

近年來，組蛋白去甲基化酶在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中所扮演的角色越來越受到重視，去甲基化酶能夠催化組蛋白H3第9位的賴氨酸三甲基化修飾（H3K9me3）的去甲基化反應(yīng)，在乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達(dá)。

據(jù)悉，高等生物基因組中存在一類可以“跳躍”的重復(fù)序列，在漫長的歷史演變中擴增或者改變位置，對于基因組的進(jìn)化起到了重要的作用，這種序列稱為轉(zhuǎn)座子。其中有一類RNA 轉(zhuǎn)座子，又稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子， 是以 RNA 為媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)座的，其復(fù)制方式通常被形容為“復(fù)制-粘貼”模式，即首先通過轉(zhuǎn)錄合成 RNA中間體，再以該 RNA 為模板逆轉(zhuǎn)錄合成 DNA 整合入基因組其他位置。

近年的研究表明，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在腫瘤組織中拷貝數(shù)增加，而且更活躍，但是其調(diào)控機制和生物學(xué)功能尚未很清楚。

組蛋白去甲基化酶KDM4B是一個逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并驅(qū)動進(jìn)化上年輕的LINE-1在基因組中的跳躍，引起 DNA損傷以及基因組的不穩(wěn)定，從而可能促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。該研究首次揭示了組蛋白去甲基化酶對逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的調(diào)控，并與基因組不穩(wěn)定聯(lián)系起來，從全新的角度解釋了KDM4B在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的致病分子機理。

李楓課題組系統(tǒng)性的分析了在H3K9me3全基因組元件中的分布，結(jié)果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調(diào)控的H3K9me3主要分布在進(jìn)化上年輕的活躍LINE-1上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)KDM4B通過對H3K9me3的去甲基化會導(dǎo)致LINE-1拷貝數(shù)、轉(zhuǎn)座活性和DNA損傷程度增加。有趣的是，KDM4B抑制劑的使用抑制了LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷。