慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者口服別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征1例報(bào)告

陳建麗(通訊作者) 趙孟德

（1 武威市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 甘肅 武威 733000）

（2 武威市人民醫(yī)院普外二科 甘肅 武威 733000）

別嘌醇通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶使尿酸產(chǎn)生減少，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，是慢性腎衰竭合并高尿酸血癥時(shí)的首選藥物。尤其在基層醫(yī)院腎臟科，因其價(jià)格低廉，臨床使用更廣泛。但3%～10%的患者在治療（1～5周）中會(huì)出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、嗜酸粒細(xì)胞、發(fā)熱、肝損害以及進(jìn)行性腎衰竭等全身過(guò)敏反應(yīng)[1]。筆者近期收治1例CKD患者口服別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.病例資料

患者，男，53歲。因間斷性雙側(cè)趾指疼痛18年,周身皮疹1周入院。2000年診斷痛風(fēng)。2009年至2015年間斷口服非甾體類消炎藥物。2016年發(fā)現(xiàn)夜尿增多，查血肌酐147umol/L，測(cè)血壓180/120mmHg，口服CCB類降壓治療。2017年底查血肌酐666.90ummol/l↑，尿素24.01mmol/L↑、尿酸549.9umol/L↑；24小時(shí)尿蛋白定量3923.1mg/24h↑；血常規(guī)：血紅蛋白86g/L↓；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)3+，雙腎彩超提示雙腎慢性損害，診斷慢性腎衰竭；高尿酸血癥。予金水寶（1.6gpo tid）、尿毒清顆粒（5g po tid）及別嘌醇（0.1g po bid）治療。服藥3周后出現(xiàn)全身皮膚紅色斑片狀改變。查腎功：尿素27.4mmol/L↑、肌酐802.1umol/L↑，口服氯雷他定無(wú)效，皮疹加重住院。既往否認(rèn)糖尿病、傳染病及藥物、食物過(guò)敏史。入院查體：體溫38.6℃，脈搏105次/分，呼吸21次/分，血壓140/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），體重63kg。頭面部、軀干、四肢大量紅色斑丘疹，彌漫性分布，顏面輕度浮腫，雙側(cè)頜下淋巴結(jié)腫大，左側(cè)約2cm×1.5cm×2cm，右側(cè)約1.5cm×1.5cm×1cm。扁桃體無(wú)腫大。心、肺、腹未查及明顯異常，四肢關(guān)節(jié)無(wú)畸形、紅腫。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞12.04×10^9/L↑、中性細(xì)胞比率81.4%↑、嗜酸性粒細(xì)胞比率12.5%↑、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.50×10^9/L↑，肝功1：谷丙轉(zhuǎn)氨酶177.1U/L↑、谷草轉(zhuǎn)氨酶140.3U/L↑、總蛋白47.9g/L↓、白蛋白 30.8g/L↓、球蛋白17.1g/L↓，腎功：胱抑素C7.87mg/L↑、尿素33.90mmol/L↑、肌酐944.6 umol/L↑↑、尿酸 467.1umol/L↑，心肌酶譜：乳酸脫氫酶 571.1 U/L↑、a-羥丁酸脫氫酶 463.8 U/L↑、肌酸激酶 176.4 U/L、肌酸激酶同工酶 34.9 U/L↑，血沉：15 mm/h，補(bǔ)體C3 0.11 g/L↓、補(bǔ)體C4 0.02 g/L↓，甲功、抗核抗體、多肽抗體陰性、血管炎抗體陰性。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。腹部B超：雙腎慢性損害。心臟彩超、胸部X線未見(jiàn)異常。入院診斷：1.慢性腎衰竭急性加重/CKD5期 慢性腎小球腎炎 高鉀血癥 高尿酸血癥；2.DRESS綜合征。入院靜滴地塞米松（10mg/d×2d）、葡萄糖酸鈣（2g/d）、維生素C（2g/d），依巴斯?。?0mg qd po），外用潤(rùn)膚劑（3次/d），每周12小時(shí)血液透析，硝酸酯類營(yíng)養(yǎng)心肌，碳酸氫鈉（1.0g po tid）堿化尿液等對(duì)癥治療。周身皮疹蔓延達(dá)高峰。調(diào)整甲潑尼龍靜滴（80mg/d×3d→40mg/d×3d），出現(xiàn)三多一少癥狀，測(cè)空腹血糖9.1mmol/L，隨機(jī)血糖18.6mmol/L，調(diào)整甲強(qiáng)龍（32mg/d qd）、二甲雙胍緩釋片（0.5g tid）治療。2周內(nèi)甲強(qiáng)龍分階段減量至20mg，皮疹復(fù)發(fā)加重，復(fù)查肝功轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶譜、嗜酸性粒細(xì)胞比高于正常2倍。調(diào)整甲強(qiáng)龍32mg/d口服4周，周身皮疹消退。甲強(qiáng)龍按2～3周減原用量的10%至停藥。治療10周復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞比、肝功轉(zhuǎn)氨酶、補(bǔ)體C3正常。透析前復(fù)查腎功：尿素27.3mmol/L，肌酐760umol/L，雙腎體積縮小，腎臟進(jìn)入終末期，行維持性血液透析。

2.討論

目前引起DRESS的常見(jiàn)誘因有抗驚厥藥，如卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、苯巴比妥，以及別嘌呤醇與磺胺類。但DRESS臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難?，F(xiàn)最常采用的是由一日本藥物評(píng)估小組于2007年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①用藥3周后出現(xiàn)斑丘疹；②停用致病藥物之后,癥狀遷延2周以上；③體溫＞38℃；③肝功能異常：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞100U/L；④其他器官受累；⑤白細(xì)胞增多；⑥出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞；⑦嗜酸粒細(xì)胞增多；⑧淋巴結(jié)增大；⑨HHV-6再激活。確診需要9項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足7項(xiàng)或滿足前5項(xiàng)。該例患者既往腎功能不全史2年，長(zhǎng)期口服CCB類藥物降壓及金水寶、尿毒清等對(duì)癥治療過(guò)程中無(wú)類似皮疹及發(fā)熱出現(xiàn)。3周前有別嘌醇使用史，現(xiàn)出現(xiàn)重型皮疹、發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、肝功能異常、腎功能進(jìn)展。入院完善相關(guān)檢查排除其他病毒感染、自身免疫學(xué)疾病等常見(jiàn)皮疹原因。文獻(xiàn)報(bào)道由于參與超敏反應(yīng)的代謝產(chǎn)物氧化嘌呤醇主要經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全者易發(fā)生DRESS[3]。潛伏期多數(shù)在開(kāi)始使用別嘌醇治療后2～6周[4]。本例CKD患者應(yīng)用別嘌醇3周后出現(xiàn)上述7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，符合文獻(xiàn)報(bào)道，診斷別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征。

明確DRESS綜合征的誘因是治療的關(guān)鍵。DRESS診斷一旦成立，應(yīng)立即停用致敏藥物和系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，維持水電解質(zhì)平穩(wěn)及營(yíng)養(yǎng)支持，并根據(jù)病情采取措施保護(hù)其他器官受損。糖皮質(zhì)激素作為治療首選藥物，尚無(wú)明確指南參考。起始劑量可根據(jù)所致藥物的不同、基礎(chǔ)疾病的情況及患者的年齡等因素決定。常用劑量為潑尼松龍(40～60)mg/d，根據(jù)臨床表現(xiàn)調(diào)節(jié)劑量[5]。一般需用數(shù)周至數(shù)月。該例患者入院診斷明確，立即停用別嘌醇，早期給予足量甲強(qiáng)龍，控制發(fā)熱后減量。測(cè)血糖升高，原因考慮類固醇性糖尿病，不排外DRESS繼發(fā)I型糖尿病可能。甲強(qiáng)龍分段減量后，病情復(fù)發(fā)加重。鄭捷提出糖皮質(zhì)激素的合適劑量以控制發(fā)熱為標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)癥狀反復(fù)時(shí)一般不加量，當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞始終升高時(shí)減量應(yīng)緩慢[6]。予初期劑量維持4周，皮疹消退，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞水平高，按原用量的10%緩慢減量。動(dòng)態(tài)追蹤20周，病情無(wú)復(fù)發(fā)，血糖正常。尿量正常，但腎臟體積偏小，進(jìn)展為終末期，未繼續(xù)腎穿明確病理，行血液透析治療。故使用皮質(zhì)類固醇治療期間，需具體根據(jù)患者實(shí)際病情及相關(guān)并發(fā)癥制定個(gè)性化方案，大體遵循起始足量、適當(dāng)減量、長(zhǎng)期維持原則。

慢性腎功能受損時(shí)會(huì)影響別嘌醇的半衰期和排泄時(shí)間，對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其有效性和安全性。較高的血尿酸水平及尿酸鹽沉積又會(huì)影響腎功能。非布司他應(yīng)用于輕中度腎功能不全的患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量[7]。我市地處西部偏遠(yuǎn)城市，經(jīng)濟(jì)水平不發(fā)達(dá)。臨床上，CKD合并高尿酸血癥患者不少見(jiàn)，治療首選性價(jià)比高的別嘌醇，但對(duì)別嘌醇誘發(fā)DRESS的診治經(jīng)驗(yàn)不足，診斷率低。2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南提出別嘌醇用于腎功能不全患者時(shí)起始劑量應(yīng)降低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)測(cè)有無(wú)超敏反應(yīng)發(fā)生。故在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)給予正常起始劑量的半量。如并發(fā)藥物超敏反應(yīng)，應(yīng)立即做出判斷，停致敏藥物，早期、適量應(yīng)用免疫抑制劑，保護(hù)靶器官功能。