質(zhì)子泵抑制劑在老年人中應(yīng)用探討

孫雪林，呂俊玲，欒曾惠

（北京醫(yī)院藥學(xué)部國家老年醫(yī)學(xué)研究中心，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+-K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。自1988年上市以來，已有8種藥品應(yīng)用于臨床之中。PPI抑酸功能強(qiáng)、總體安全性較好，在治療胃酸相關(guān)性疾病方面具有重要作用，同時(shí)，PPI也是老年患者常用藥物之一。由于老年患者常存在多種基礎(chǔ)疾病，合并用藥較多，導(dǎo)致藥物不良事件發(fā)生的概率較高。然而，多數(shù)老年人在使用PPI時(shí)存在一系列問題，這些問題會(huì)潛在導(dǎo)致藥物不良事件的發(fā)生，加重病情。因而，合理規(guī)范老年患者使用質(zhì)子泵抑制劑尤為重要。

1 老年患者使用質(zhì)子泵抑制劑研究進(jìn)展

PPI對(duì)所有胃酸相關(guān)疾病的治療都有效，包括消化性潰瘍病、胃食管反流?。℅ERD）和佐林格-埃利森綜合征（ZES）。能夠有效治療和預(yù)防非甾體類抗炎藥（NSAID）相關(guān)性胃十二指腸黏膜損傷，以及與各種抗菌藥聯(lián)用以有效根除幽門螺桿菌感染[1]。

PPI經(jīng)肝臟代謝，腎臟清除，老年人腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的質(zhì)子泵抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)與青年人相似，所以無需調(diào)整劑量。但對(duì)嚴(yán)重肝功能不全患者，PPI在體內(nèi)半衰期顯著延長，故應(yīng)降低使用劑量。PPI經(jīng)肝臟代謝時(shí)，CYP2C19和CYP3A4是主要的代謝酶，常用的5種質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CYP2C19的依賴性存在差異，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的依賴性較低，其他質(zhì)子泵抑制劑依賴性較大[2]。老年人常使用質(zhì)子泵抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用，其中，藥物相互作用發(fā)生率較高的藥物是奧美拉唑，發(fā)生率較低的為泮托拉唑。在老年人使用較為普遍的心血管類藥物中，氯吡格雷和華法林都不宜與奧美拉唑或艾司奧美拉唑合用，影響藥效，而應(yīng)與泮托拉唑或雷貝拉唑合用。此外，由于應(yīng)用PPI，老年患者胃內(nèi)PH會(huì)升高，影響一些藥物的吸收，如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等藥物，當(dāng)胃內(nèi)PH升高時(shí)，會(huì)降低PPI生物利用度和血藥濃度[3]。

2 老年患者使用質(zhì)子泵抑制劑存在問題

2.1 臨床存在超說明書指癥使用

PPI在臨床中存在大量超說明書指癥使用的現(xiàn)象[4]。PPI在國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥主要包括胃酸相關(guān)疾病和胃黏膜損傷以及幽門螺旋桿菌的感染，但尚無預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的用藥指癥。然而，根據(jù)醫(yī)院對(duì)PPI使用情況的分析發(fā)現(xiàn)，使用PPI來預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的比率占所有PPI不合理應(yīng)用的一半以上，其中包括老年患者的使用[5]。

PPI在國外指南中存在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的適應(yīng)癥，并指出其臨床使用指癥。其中，患者年齡高于65歲是應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素。臨床證據(jù)顯示，使用PPI可降低部分ICU患者應(yīng)激性潰瘍出血的概率[6]。然而，在非ICU患者中，應(yīng)激性潰瘍出血的概率較低，這意味著對(duì)于非ICU老年人，PPI在預(yù)防出血方面的療效并不明顯。這也是缺乏相關(guān)臨床證據(jù)和指南推薦的原因。因而，即使老年人存在應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素，也不能作為臨床使用的用藥指癥。

2.2 存在使用劑量與頻次不合理現(xiàn)象

對(duì)于使用頻率較高的PPI類藥物，臨床普遍出現(xiàn)超說明書劑量使用的現(xiàn)象。常規(guī)每日使用劑量最多為2次，單次劑量根據(jù)病情及藥物種類各有上限。但使用時(shí)存在一日使用三次的現(xiàn)象，或者單次劑量超過單次最大劑量的要求。臨床在治療某些病情嚴(yán)重的患者時(shí)，會(huì)出現(xiàn)單日最高劑量超量的情況。對(duì)大多數(shù)人而言，一日給藥1次足以獲得期望的酸抑制水平。PPI只抑制存在于小管膜上的活化酶，在初始用藥時(shí)抑酸效果并不明顯，隨用藥時(shí)間推移，抑酸效果會(huì)逐漸增加[1,7]，使用頻次和劑量過多并不會(huì)增加初始抑酸效果，反而導(dǎo)致后期胃內(nèi)PH過高，不良反應(yīng)增加，使停藥后PH恢復(fù)至正常水平的時(shí)間延長。

2.3 藥物使用時(shí)間及停藥時(shí)間存在爭議

對(duì)于長期住院的老年患者，PPI用藥時(shí)間是醫(yī)生臨床用藥常常忽略的問題。對(duì)于一般患者，PPI使用時(shí)間不宜超過8周，但對(duì)于長期住院患者，為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，使用PPI時(shí)間多超過這一時(shí)間限制。另外，患有胃酸相關(guān)疾病的患者，停藥后可能出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[8]，這使得患者在病情好轉(zhuǎn)后為預(yù)防病情復(fù)發(fā)而選擇長期用藥。

某些需要長期使用PPI的疾病，停藥時(shí)間存在一定爭議。治療幽門螺旋桿菌，將一周治療時(shí)間延長至兩周可能對(duì)治愈更有效，但存在臨床爭議[9]。連續(xù)8周應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI可使高達(dá)86%的糜爛性食管炎患者的GERD癥狀緩解，且使炎癥愈合。因此，大多數(shù)患者在8周內(nèi)可達(dá)到內(nèi)鏡治愈和癥狀緩解。然而，有嚴(yán)重食管炎的患者(如洛杉磯C級(jí)或D級(jí)食管炎)可能需要更長的時(shí)間方可治愈，但具體時(shí)間并不明確。

長期使用PPI會(huì)出現(xiàn)一系列消化道不良反應(yīng)，包括長期胃酸過少、引起高胃泌素血癥，甚至可能發(fā)生胃萎縮[10]。如果胃酸過少，會(huì)使患者發(fā)生感染和吸收不良，增加藥物不良事件的發(fā)生。

2.4 安全性存在隱患

質(zhì)子泵抑制劑雖然安全性較高，但對(duì)老年患者仍需高度關(guān)注。長期使用PPI會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[11]、鐵和維生素B12的缺乏[12]、低鎂血癥以及便秘，而老年人本身是以上疾病的高發(fā)人群，長期使用PPI會(huì)加重病情，不利于預(yù)后。

隨著研究的不斷深入，人們對(duì)于PPI安全性的質(zhì)疑不斷增加。2012年2月8日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息告知公眾，使用PPIs可能與艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。服用PPI發(fā)生腹瀉而未改善的患者應(yīng)當(dāng)考慮CDAD的診斷。Kvistholm Jensen A[13]等研究發(fā)現(xiàn)，PPI的使用與李斯特菌病感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Xie Y[14]等研究顯示首次使用PPI的患者慢性腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加，這些風(fēng)險(xiǎn)包括慢性腎臟病(CKD)、CKD進(jìn)展、終末期腎病（ESRD），但無急性腎損傷（AKI）表現(xiàn)。這些最新不良反應(yīng)研究的發(fā)現(xiàn)提示質(zhì)子泵抑制劑的使用應(yīng)增加安全性方面的考慮。

3 對(duì)于老年患者使用質(zhì)子泵抑制劑的臨床建議

3.1 慎重考慮老年患者藥物使用安全性

在對(duì)老年患者使用PPI時(shí)，醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者存在的基礎(chǔ)疾病，權(quán)衡PPI使用時(shí)的利弊。對(duì)于已存在相關(guān)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)疾病，如必須使用，應(yīng)從小劑量開始，使用周期不宜過長，并嚴(yán)密監(jiān)測患者胃腸功能的變化，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)降低劑量或停藥。若患者使用中高劑量的PPI，停藥時(shí)應(yīng)每周減量50%，直至達(dá)到該藥的最低劑量。使用最低劑量治療1周后，可指導(dǎo)患者停用藥物。部分使用PPI治療幽門螺桿菌的老年患者無需逐漸減量。

3.2 減少預(yù)防性用藥，根據(jù)病情及時(shí)停藥

老年患者雖為應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)病的危險(xiǎn)人群，但并非預(yù)防性使用PPI的絕對(duì)適用人群。對(duì)于住院患者，若無使用機(jī)械通氣、存在凝血障礙或使用高出血風(fēng)險(xiǎn)藥物（如華法林）等合并指癥的存在，不必常規(guī)長期使用質(zhì)子泵抑制劑。

在PPI停藥方面，臨床尚無被證明有效的具體方法，并且“長期治療”的定義同樣不清楚。但可認(rèn)為接受6個(gè)月治療后可逐漸減少劑量至停藥。一般而言，對(duì)于使用PPI治療胃食管反流病或消化不良老年患者，如果持續(xù)3個(gè)月無癥狀，則可考慮逐漸減少劑量至停藥。對(duì)于急性十二指腸和胃潰瘍患者4至8周后考慮停藥，無需逐漸減量。

3.3 控制藥物劑量及使用頻次

對(duì)于初始使用PPI治療相關(guān)疾病的老年患者，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照指南或說明書中要求的劑量及給藥頻次使用。病情未控制時(shí)應(yīng)以觀察為主，或使用其他藥物及處置輔助治療，不應(yīng)急于增加單次使用劑量或增加使用頻次。防止因PPI使用過多導(dǎo)致患者胃內(nèi)PH過高產(chǎn)生一系列相關(guān)不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

老年人在臨床中現(xiàn)已廣泛使用PPI，但存在諸多不規(guī)范現(xiàn)象，使用時(shí)間與停藥時(shí)間目前存在爭議，安全性的認(rèn)識(shí)隨著研究的深入受到關(guān)注。因此，老年人合理使用PPI類藥物，防止相關(guān)藥物不良事件的產(chǎn)生，值得每一位醫(yī)師及藥師關(guān)注。相關(guān)指南也應(yīng)不斷更新，規(guī)范藥物的合理應(yīng)用。