食管裂孔疝潛在風(fēng)險(xiǎn)因素之膠原蛋白代謝的研究進(jìn)展

帕爾哈提江·阿布力米提克力木·阿不都熱依木,2

食管裂孔疝（Hiatal Hernia，HH）是指腹腔壓力過高或胃食管連接部（Gastroesophageal Junction，GEJ）圍組織結(jié)構(gòu)薄弱，導(dǎo)致腹腔內(nèi)臟器經(jīng)膈食管裂孔進(jìn)入胸腔所致的疾病。食管裂孔疝發(fā)病率高達(dá)15～60%，好發(fā)于40～70歲人群，女性發(fā)病率高于男性[1]。HH的臨床表現(xiàn)主要為胃食管反流癥狀，但因缺乏特異性，藥物療效欠佳，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，并發(fā)癥較多，日益嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量。HH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，在繼腹腔內(nèi)壓增高、食管短縮學(xué)說之后[2]，研究員從組織結(jié)構(gòu)改變的角度探討HH的發(fā)病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)在GEJ周圍組織（如：膈肌腳、膈食管韌帶、肝胃韌帶及胃膈韌帶）中存在著膠原蛋白代謝異常，而且參與其中的膠原蛋白是HH發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。膠原蛋白代謝異常會(huì)導(dǎo)致組織強(qiáng)度、張力的減弱及其完整性的受損，還可協(xié)同使腹腔壓力增高的因素，誘發(fā)HH的發(fā)生、進(jìn)展以及術(shù)后復(fù)發(fā)。與膠原蛋白代謝相關(guān)的生化因素均可成為HH發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，如基質(zhì)金屬蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子、吸煙、年齡、性別以及某些結(jié)締組織異常性疾病等。本文旨在綜述國(guó)內(nèi)外HH及膠原蛋白代謝相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步深究HH的發(fā)病機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。

一、膠原蛋白及其生理功能

膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM)主要組成部分，占人體蛋白質(zhì)總量的25～30%，主要存在于人體皮膚、韌帶及血管等組織中，可對(duì)組織和器官提供結(jié)構(gòu)、強(qiáng)度、張力以及完整性。膠原蛋白種類較多，常見的為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型，其中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白約占所有膠原蛋白含量的95%。膠原蛋白的合成依賴于前膠原蛋白由成纖維細(xì)胞分泌，并在胞外酶的作用下轉(zhuǎn)變成原膠原蛋白分子。原膠原蛋白含有大量的脯氨酸及賴氨酸，在O2、VitC及Fe2＋的輔助下，經(jīng)羥基化轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基脯氨酸及羥基賴氨酸，它們?cè)谠z原蛋白分子內(nèi)或分子間引發(fā)膠原交聯(lián)及糖基化，形成較穩(wěn)定的膠原纖維，并進(jìn)一步緊密排列、交織成網(wǎng)，形成富有彈性的真皮、韌帶及血管等結(jié)構(gòu)。膠原蛋白代謝主要以Ⅰ、Ⅲ型膠原比例為4：1處于動(dòng)態(tài)平衡之中。Ⅰ、Ⅲ型膠原及其比例可調(diào)控膠原纖維、纖維束以及最后直徑的形成。Ⅰ型膠原具有良好的高韌性及穩(wěn)定性，可對(duì)抗外力沖擊，而Ⅲ型膠原比Ⅰ型纖細(xì)，故穩(wěn)定性較差、柔韌，可產(chǎn)生并維持組織的延展性及彈性。只有兩者比例呈動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，組織結(jié)構(gòu)才有足夠的穩(wěn)定性及完整性。若兩者比例減少（小于4：1），可導(dǎo)致膠原蛋白代謝紊亂，繼而導(dǎo)致組織的機(jī)械穩(wěn)定性降低，組織變得薄弱并形成缺損，導(dǎo)致疝的發(fā)生及復(fù)發(fā)[3]。

二、與HH及膠原蛋白代謝相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素

1、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）

MMPs是在Zn2＋、Ca2＋的輔助下降解ECM中各種蛋白質(zhì)成分的水解酶，它在組織塑型、細(xì)胞外基質(zhì)逆轉(zhuǎn)和傷口修復(fù)過程中起重要作用。目前，已被分離鑒定出的MMPs共有23種，其中MMP-1、2、8、9、13主要參與原膠原分子經(jīng)交聯(lián)、糖基化轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維的過程。MMP-1、13主要參與I、Ⅲ型膠原分解代謝，并與切口疝、腹股溝疝以及復(fù)發(fā)疝的形成有關(guān)［4-5-6］。MMP-1可降解并清除創(chuàng)傷邊緣的無功能前膠原，為新生的膠原纖維的更替釋放空間；MMP-2主要降解Ⅳ型膠原及彈性蛋白，血清中MMP-2水平的升高，提示結(jié)締組織成分的分解加快；MMP-9主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型膠原及α1抗胰蛋白酶，并能加強(qiáng)MMP-13的溶膠原功能；MMP-13主要參與術(shù)區(qū)切口后期愈合及其組織重構(gòu)。Melman等［7］報(bào)道，MMP-2在Ⅲ型HH患者組膈食管韌帶中的表達(dá)高于Ⅰ型HH及非HH組，且MMP-2、8在肝胃韌帶及胃膈韌帶中表達(dá)高于Ⅰ型HH及非HH組，然而未發(fā)現(xiàn)MMP-1、3、12、13的表達(dá)，他們認(rèn)為Ⅲ型HH可能是GEJ周圍組織中膠原蛋白代謝紊亂的結(jié)果，之后他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在非HH患者血清及肝胃韌帶中均可檢測(cè)到MMP-2，并認(rèn)為GEJ周圍組織中肝胃韌帶起主導(dǎo)作用，這對(duì)研究膠原蛋白代謝與Ⅰ和（或）Ⅲ型HH相關(guān)性具有一定的指導(dǎo)意義［8］。

2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMPs）

TIMPs是特異性抑制MMPs的一種蛋白質(zhì)，在維持膠原蛋白代謝平衡中有重要的作用。當(dāng)MMPs過度降解組織中ECM成分時(shí)，被大量分泌的TIMPs可與活化的MMPs按1：1結(jié)合，繼而阻止MMPs與底物相結(jié)合。

使MMPs失去活性，繼而防止組織進(jìn)一步受到損傷。TIMPs有4種亞型，即TIMP-1、2、3、4，其中TIMP-2是MMP-2的特異性抑制劑；據(jù)報(bào)道［9］，成纖維細(xì)胞中TIMP-1與MMP-1處于正常水平時(shí)可維持膠原蛋白代謝平衡，繼而有效預(yù)防紫外線對(duì)皮膚的損害。Abci等［10］報(bào)道，腹股溝疝患者腹壁組織中TIMP-2的表達(dá)低于對(duì)照組，認(rèn)為TIMP-2活性的降低可能與腹股溝疝的發(fā)生有關(guān)。Ashcroft等［11］研究發(fā)現(xiàn)，健康老年人TIMP-1、2的mRNA水平顯著低于年輕人，這可能導(dǎo)致老年人對(duì)MMPs的抑制作用降低，繼而導(dǎo)致膠原分解增加和機(jī)體結(jié)締組織薄弱，這可能解釋老年人疝發(fā)病率高的原因。

3、吸煙對(duì)膠原蛋白的影響

煙草中一氧化碳、尼古丁等毒性成分使組織缺氧，抑制膠原蛋白合成代謝，繼而導(dǎo)致膠原蛋白代謝紊亂。吸煙患者傷口中膠原蛋白聚集少于非吸煙患者，即吸煙者傷口愈合比非吸煙者緩慢，而且吸煙患者腹股溝疝的復(fù)發(fā)率高于非吸煙患者的2倍［12］。吸煙者皮膚組織中的前膠原蛋白I、Ⅲ的含量低于非吸煙者，而MMP-8的含量高于非吸煙者，這些證據(jù)均提示吸煙者膠原蛋白代謝水平低于非吸煙者，即吸煙人群更容易發(fā)生膠原蛋白代謝紊亂，并可成為疝發(fā)生的高危人群［13］。

4、年齡對(duì)膠原蛋白的影響

膠原蛋白代謝水平可隨著患者年齡的增長(zhǎng)而明顯下降。據(jù)報(bào)道［14］，與年輕人相比，MMP-2、9在中老年患者皮膚中含量較多，而其抑制劑TIMP-1、2含量較少。Shuang等［15］闡述，正常成人腹股溝區(qū)腹橫筋膜中膠原蛋白含量隨著年齡增長(zhǎng)而降低，即腹股溝疝復(fù)發(fā)率與患者年齡成正比。此外，隨著年齡增長(zhǎng)慢性咳嗽、便秘、前列腺增生及長(zhǎng)期排便困難等使腹腔壓力增高的因素增多，這協(xié)同膠原蛋白代謝紊亂誘發(fā)疝的發(fā)生、進(jìn)展以及復(fù)發(fā)。

5、性別對(duì)膠原蛋白的影響

老年男性術(shù)后發(fā)生腹部切口裂開的危險(xiǎn)性是同齡女性的2倍，這是因?yàn)槔夏昴行孕g(shù)后切口中膠原蛋白的沉積明顯少于同齡女性［16］。雌激素可維持組織中膠原蛋白的含量，絕經(jīng)前的女性體內(nèi)膠原蛋白含量多于男性，絕經(jīng)后雌激素水平的降低可導(dǎo)致體內(nèi)膠原蛋白代謝紊亂，繼而造成膠原纖維結(jié)構(gòu)松散、抗張能力減弱，這可解釋絕經(jīng)后女性患者急性創(chuàng)傷的修復(fù)與愈合延遲于男性患者［17］。

6、結(jié)締組織異常性疾病

先天性髖關(guān)節(jié)脫位的患兒，長(zhǎng)大后患腹股溝疝發(fā)病率較健康男性兒童高5倍、女性兒童高3倍［18］；腹主動(dòng)脈瘤患者切口疝的發(fā)病率較健康人高9倍［19］；盆腔臟器脫垂患者易合并食管裂孔疝和腹股溝疝［20］，這提示疝與多種結(jié)締組織異常的疾病可能有交集——膠原蛋白代謝紊亂，這與結(jié)締組織漸進(jìn)性耗盡有關(guān)，疝可能是全身膠原蛋白代謝紊亂的局部表現(xiàn)。

7、其他因素

肥胖患者因肌肉薄弱、腹壁松弛度弱、腹腔壓力過高和易發(fā)生切口感染，可成為疝發(fā)生及復(fù)發(fā)的另外一個(gè)高危人群［21］，這可能與膠原蛋白代謝紊亂有關(guān)［22］。VitC和Fe2＋是參與膠原蛋白纖維合成及成熟所必須的輔助因子，Zn2＋、Ca2＋參與MMPs降解膠原蛋白的過程，它們的缺乏影響膠原蛋白代謝，繼而可能導(dǎo)致疝的發(fā)生［23］。Asling等［24］指出可編碼Ⅲ型膠原的COL3A1基因與HH的形成有關(guān)，而且此基因在胃食管反流病及HH家族中較普遍。

三、總結(jié)與展望

目前在國(guó)內(nèi)外有關(guān)膠原蛋白代謝與腹股溝疝、腹壁疝及復(fù)發(fā)疝的研究較多，而有關(guān)膠原蛋白代謝與HH相關(guān)性研究甚少并且觀點(diǎn)尚未達(dá)成共。Henriksen［25］在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性切口疝、復(fù)發(fā)性切口疝、腹股溝直疝及斜疝患者的組織中I：Ⅲ型膠原比例均低于對(duì)照組，并認(rèn)為疝是全身膠原蛋白代謝紊亂的局部表現(xiàn)。Brown等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅲ型HH患者中I：Ⅲ型膠原比例高于對(duì)照組或者與對(duì)照組持平；在I型HH患者膈食管韌帶、肝胃韌帶及胃膈韌帶中Ⅲ型膠原蛋白均低于非HH組和III型HH組，他們認(rèn)為膠原蛋白代謝紊亂可能不是HH的發(fā)病機(jī)制。Diemen等［27］提出，在HH患者膈食管韌帶中I、Ⅲ型膠原及膠原總含量比非HH患者低60%，這可能導(dǎo)致膈食管韌帶質(zhì)量的變化繼而導(dǎo)致HH的發(fā)生。

Fei等［28］研究證實(shí)，HH患者膈肌腳及GEJ周圍組織中肌間纖維間隙擴(kuò)張、肌管結(jié)構(gòu)腫脹、肌原纖維及肌肉結(jié)構(gòu)的變性。電鏡下膠原蛋白和結(jié)締組織并未發(fā)生形態(tài)或結(jié)構(gòu)的改變，這與Ardeleanu等［29］報(bào)道的“HH患者的膈肌腳異常，表現(xiàn)為肌纖維百分比降低，血管百分比增加、間質(zhì)空間增加的”的結(jié)論相符合。Curci等［30］報(bào)道，HH患者肝胃韌帶及膈食管韌帶中彈性蛋白比非HH組減少50%，表明彈性蛋白作為ECM的成分，為結(jié)締組織提供彈性并在組織伸展、靜止以及回歸自然狀態(tài)方面起重要的作用［31］。以上證據(jù)充分表明，HH的發(fā)生及復(fù)發(fā)與GEJ周圍組織結(jié)構(gòu)的薄弱密切相關(guān)，具體機(jī)制需進(jìn)一步深究。

至今，TIMPS、MMPs等膠原蛋白代謝相關(guān)因素被認(rèn)為是多種疝發(fā)生、發(fā)展及其復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，而它們與HH相關(guān)性研究甚少。腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）疝有著密切的聯(lián)系，用多西環(huán)素（MMPs阻滯劑）干預(yù)術(shù)前或術(shù)后AAA患者能預(yù)防其進(jìn)展及復(fù)發(fā)［32］，假如AAA與疝均為全身膠原蛋白代謝的局部表現(xiàn)存有共同的發(fā)病機(jī)制，我們能否也應(yīng)用MMPs或TIMPs抑制劑等藥物預(yù)防HH的發(fā)生，減緩其進(jìn)展以及改善其預(yù)后。我們可以進(jìn)一步研究I型、Ⅲ型膠原蛋白兩者比例以及膠原總含量，多種MMPs、TIMPs在非HH、原發(fā)性HH及復(fù)發(fā)性HH患者GEJ周圍組織中的含量變化，進(jìn)一步深究HH的病理生理機(jī)制。通過本研究，我們?cè)贖H術(shù)后控制腹腔壓力增高的基礎(chǔ)上，通過提高GEJ周圍組織的強(qiáng)度、張力以及完整性，可能降低HH患者復(fù)發(fā)率及改善其預(yù)后。