焦慮癥與炎癥因子的相關(guān)性及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展

焦慮癥(anxiety disorders)是臨床常見的一種情感性精神障礙，以廣泛和持續(xù)性焦慮或反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征，并伴有自主神經(jīng)功能紊亂及運(yùn)動(dòng)不安等異常行為的疾病[1]。隨著社會(huì)壓力的增大，焦慮癥已成為嚴(yán)重危害人們身心健康的問(wèn)題之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的全球精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)焦慮障礙的終生患病率和12個(gè)月的患病率分別為4.8%和3.0%[2]。免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要通過(guò)白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)免疫功能紊亂可引發(fā)焦慮，但其發(fā)病機(jī)制及因果關(guān)系尚不明確[3]。本研究就焦慮癥與IL、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的關(guān)系及中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)炎癥因子的影響做一綜述，以期為探索焦慮癥的發(fā)病機(jī)制及焦慮癥的治療開辟新思路和新方法。

1 焦慮癥與炎癥因子的關(guān)系

炎癥細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)的生物活性蛋白，主要包括IL、TNF-α和CRP等，不僅對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，還可充當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的信息傳遞者，廣泛參與機(jī)體的信號(hào)傳遞。

1.1 焦慮癥與IL的關(guān)系 IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，在機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥的發(fā)病與IL關(guān)系密切。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1(IL-1)可以引起小鼠產(chǎn)生明顯的焦慮樣行為[4]。張曉玲等[5]通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)伴有焦慮情緒的老年冠心病病人血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平升高，且與焦慮程度呈正相關(guān)。Kim等[6]研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)不僅會(huì)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活性，而且會(huì)引起明顯的焦慮表現(xiàn)。倪林等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合并焦慮的心絞痛病人IL-6、白細(xì)胞介素-18(IL-18)含量高于未合并焦慮的心絞痛病人，說(shuō)明炎癥反應(yīng)激活系統(tǒng)可能參與焦慮情緒的調(diào)節(jié)。

1.2 焦慮癥與TNF-α的關(guān)系 TNF-α是一種單核細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的炎癥因子，對(duì)神經(jīng)有一定的營(yíng)養(yǎng)作用[8]，可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)及IL-6。有研究表明IL-1、IL-2、TNF-α可誘發(fā)動(dòng)物的焦慮樣行為[9]，TNF-α減少會(huì)影響前額葉皮層-邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)功能，最終引發(fā)焦慮、抑郁癥狀[10]。許晶晶等[11]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)伴有焦慮、抑郁情緒的冠心病病人TNF-α水平較非焦慮、抑郁病人顯著升高，TNF-α與漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表、焦慮自評(píng)量表得分呈正相關(guān)，由此推測(cè)焦慮、抑郁情緒可能加重冠心病病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。張曉蕾等[12]研究發(fā)現(xiàn)焦慮、抑郁病人TNF-α水平明顯升高，TNF-α與醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HADS-t)、焦慮亞量表(HADS-a)和抑郁亞量表(HADS-d)評(píng)分均呈正相關(guān)，表明焦慮、抑郁障礙越嚴(yán)重，病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)。

1.3 焦慮癥與CRP的關(guān)系 CRP是一種高度保守的蛋白，由5個(gè)多肽鏈亞單位以非共價(jià)形式組成，長(zhǎng)期以來(lái)，作為炎癥標(biāo)志因子被廣泛應(yīng)用于臨床[13]。有研究發(fā)現(xiàn)CRP是焦慮癥的全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，但目前尚不清楚二者的直接因果關(guān)系[14]。慢性應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致各種細(xì)胞因子分泌明顯增加[15]，引起炎性反應(yīng)物CRP合成增加。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)焦慮情緒影響，應(yīng)激激素皮質(zhì)醇水平、IL-6、CRP在焦慮癥病人中比非焦慮病人水平明顯增高[16]。韓安邦[17]研究亦發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)伴焦慮、抑郁的病人血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平較不伴有焦慮、抑郁的病人升高更為明顯。由此推測(cè)焦慮、抑郁等精神心理因素對(duì)炎癥因子有明顯的影響作用，可增強(qiáng)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

2 焦慮癥的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“焦慮癥”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸屬于“郁證”“心悸”“不寐”“煩躁”“百合病”等范疇[18]。目前西醫(yī)以選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制藥和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等新藥作為治療焦慮癥的一線藥物，但由于其存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)、成癮性和起效慢等缺點(diǎn)，中醫(yī)藥治療焦慮癥優(yōu)勢(shì)更加明顯，尤其在中長(zhǎng)期療效方面更持久平穩(wěn)[19]。近年來(lái)中醫(yī)藥在焦慮癥的臨床治療和基礎(chǔ)研究方面尤為受到關(guān)注。

2.1 經(jīng)方治療

2.1.1 逍遙散 逍遙散源于宋《太平惠民和劑局方》，常用于治療婦科、消化系統(tǒng)和精神心理障礙等多種疾病[20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散全方具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、免疫、改善微循環(huán)等作用[21]，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的焦慮癥神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)相吻合。金鐘曄等[22]通過(guò)觀察逍遙散對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證焦慮模型大鼠血清炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)逍遙散可降低慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證焦慮模型大鼠IL-1β、IL- 6、TNF-α，對(duì)改善焦慮有一定作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)逍遙散通過(guò)減弱慢性束縛應(yīng)激焦慮模型大鼠海馬神經(jīng)元損傷從而減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮行為，且能抑制外周血清和中樞炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的過(guò)表達(dá)[23]。

2.1.2 酸棗仁湯 酸棗仁湯出自東漢張仲景所著的《金匱要略》，臨床上常用于治療因肝血不足、心失所養(yǎng)所致的失眠、心悸等癥[24]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯具有抗抑郁焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、改善心腦血管功能等作用[25]。王欣[26]通過(guò)研究酸棗仁湯抗焦慮作用的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯可以明顯升高焦慮模型大鼠血清IL-1β、TNF-α水平，增加垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的合成或分泌，調(diào)節(jié)焦慮狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)分泌-免疫功能紊亂。王守勇等[27]研究發(fā)現(xiàn)含有多糖和黃酮類組分配方的酸棗仁湯可明顯降低大鼠血清 IL-2含量，升高血清 TNF-α含量，并推測(cè)酸棗仁湯組分配方對(duì)大鼠的免疫功能有一定影響，其所含的多糖和黃酮類成分可能是影響血清細(xì)胞因子水平的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 自擬方治療 杜青等[28]研究發(fā)現(xiàn)自擬百合疏肝安神湯可升高焦慮性抑郁癥模型大鼠血漿 TNF-α含量，認(rèn)為百合疏肝安神湯可能是通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠血漿和大腦組織中細(xì)胞因子和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，起到抗焦慮抑郁的作用。熊航[29]研究發(fā)現(xiàn)瀉肝安神方能有效降低廣泛性焦慮癥肝郁化火證病人血清中的IL-1β、TNF-α和γ干擾素，并能有效增加血清皮質(zhì)醇含量，因此推測(cè)廣泛性焦慮癥與炎癥因子具有一定的相關(guān)性。李小黎等[30]通過(guò)對(duì)廣泛性焦慮大鼠模型進(jìn)行敞箱測(cè)試和高架十字迷宮測(cè)試，發(fā)現(xiàn)安神解慮方能改善廣泛性焦慮模型大鼠的焦慮樣行為，具有一定的抗焦慮作用。

2.3 針灸治療 趙瑞珍等[31]將120例焦慮癥病人隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各60例，對(duì)照組予丁螺環(huán)酮治療，觀察組選取印堂、百會(huì)、風(fēng)池、內(nèi)關(guān)、三陰交、太沖等穴，配合電針進(jìn)行治療。治療6周后，發(fā)現(xiàn)兩組漢密爾頓焦慮量表評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前減小，結(jié)果提示其療效與目前常用藥物效果相當(dāng)，且具有操作方便、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[32]。盧小葉等[33]總結(jié)近10年針灸治療焦慮癥的選穴規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)所選取的經(jīng)絡(luò)以督脈、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)為主；局部選穴主要以頭部、上下肢及背部穴為主；選穴以百會(huì)、內(nèi)關(guān)、神門、太沖、印堂、四神聰、三陰交、足三里、心俞、合谷、神庭最多；特定穴以交會(huì)穴使用最多，其次為原穴及輸穴。郜明月等[34]通過(guò)比較針灸治療焦慮的國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)措施方面，國(guó)內(nèi)外研究均以使用體針為主，重在調(diào)神，多選取寧心定志、通督除煩的穴位；而國(guó)外對(duì)于焦慮情緒的治療多采用耳穴療法。鄭祖艷等[35]將60例廣泛性焦慮癥病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30例，治療組用頭穴叢刺配合呼吸補(bǔ)瀉治療，對(duì)照組采用常規(guī)針刺取穴治療。治療6周后，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為93.4%，顯著高于對(duì)照組的73.3% (P<0.05)，說(shuō)明頭穴叢刺配合呼吸補(bǔ)瀉法治療廣泛性焦慮癥相對(duì)常規(guī)針刺療效更佳。

3 小 結(jié)

炎癥細(xì)胞因子與焦慮癥之間存在著一定的相關(guān)性，但尚不清楚二者的直接因果關(guān)系，有研究表明炎癥細(xì)胞因子可誘發(fā)動(dòng)物的焦慮樣行為，而焦慮障礙病人亦存在炎癥細(xì)胞因子異常的情況。需要在以后的研究中進(jìn)一步深入探討，為焦慮癥的治療奠定理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥治療焦慮癥的優(yōu)勢(shì)。