基于復(fù)方丹參滴丸美國FDAⅢ期臨床試驗探討中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)的選取

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療效評價指標(biāo)的選取是臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。近幾十年來中醫(yī)藥臨床研究的文獻(xiàn)報道層出不窮，但其結(jié)論一直難以得到國內(nèi)外同行的認(rèn)可，其中療效評價的指標(biāo)選取不恰當(dāng)是一個重要原因。如何選取客觀、全面、科學(xué)的評價中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的療效評價指標(biāo)，成為制約中醫(yī)藥“走出去”的關(guān)鍵問題。本文以復(fù)方丹參滴丸美國FDAⅢ期臨床試驗中觀察指標(biāo)的選取為例，探討中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)選取的思路和方法。

1 中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)選取的現(xiàn)狀及問題

近十幾年來，隨著循證醫(yī)學(xué)影響的逐步擴大，終點指標(biāo)被越來越多地應(yīng)用到中醫(yī)臨床試驗中。終點指標(biāo)一般是指對病人影響最大的、病人最為關(guān)心、與病人切身利益最為相關(guān)的事件，包括病人生存或死亡、殘障水平或其他一些重要臨床事件(如疾病復(fù)發(fā)等)，能夠客觀反映真、實正的干預(yù)效果，通常在大樣本長期隨訪的臨床試驗中進(jìn)行測量[1]。由于終點指標(biāo)能夠反映真正的臨床結(jié)局，因此其結(jié)論具有很強的說服力。在國家“十五”攻關(guān)項目芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床實驗研究中，就是采用了心血管終點事件作為觀察指標(biāo)，經(jīng)過較長時間的干預(yù)、隨訪，得出芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的作用與腸溶阿司匹林相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，獲得了廣泛的認(rèn)可[2]。但終點指標(biāo)發(fā)生率相對較低，需要消耗大量人力、物力、財力，一定程度上又限制了它的應(yīng)用。替代指標(biāo)包括實驗室的生物學(xué)指標(biāo)和癥狀、功能評價相關(guān)的指標(biāo)[3]。它出現(xiàn)于真正臨床結(jié)局之前，發(fā)生率較高，容易測量，因而可以節(jié)約時間和花費。為此，中西醫(yī)臨床研究多采用替代指標(biāo)來評價干預(yù)措施對疾病臨床結(jié)局的總體療效。但是未經(jīng)充分

驗證的不恰當(dāng)?shù)奶娲笜?biāo)則可能將研究結(jié)論引向相反的方向。1987年的心律失常抑制試驗(CAST)，提前應(yīng)用抗心律失常藥以抑制心肌梗死后可能發(fā)生的心律失常，不僅沒有改善疾病預(yù)后，反而明顯增加了病人的病死率[4]。針對老年人進(jìn)行的有關(guān)鈣和維生素D的研究顯示，雖然骨密度實際上無改變，但骨折危險率卻降低約50%，提示了對于臨床結(jié)局有效的干預(yù)措施，卻不能對替代指標(biāo)產(chǎn)生影響[5]。因此，在中醫(yī)臨床試驗中如何正確地選擇替代指標(biāo)是今后提高中醫(yī)臨床試驗效率，反映中醫(yī)藥治療優(yōu)勢亟須解決的問題。

2 復(fù)方丹參滴丸美國食品藥物管理局(FDA)Ⅲ期臨床試驗概況及啟示

FDA是國際醫(yī)療藥品審核權(quán)威機構(gòu)，其嚴(yán)格的檢測和評估是目前世界上最先進(jìn)，最嚴(yán)格的新藥評審機構(gòu)。在美國等近百個國家，只有通過了FDA認(rèn)可的藥品和技術(shù)才能進(jìn)行商業(yè)化臨床應(yīng)用。復(fù)方丹參滴丸美國FDAⅢ期臨床試驗采用循證醫(yī)學(xué)所認(rèn)可的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的試驗設(shè)計，分別在全球91個國家/地區(qū)127個臨床試驗中心舉行，約千名受試者和約500名研發(fā)人員參與了試驗。在指標(biāo)選取方面，復(fù)方丹參滴丸選取了布魯斯平板運動試驗條件下的最大運動耐受時間(TED)為主要臨床療效觀察終點，以減少硝酸甘油使用量和降低心絞痛發(fā)作次數(shù)作為次要的觀察指標(biāo)。結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸在主要臨床終點上表現(xiàn)優(yōu)異，具有顯著的量效關(guān)系，增加TED的作用顯著優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。2016年12月，復(fù)方丹參滴丸美國FDAⅢ期臨床試驗順利通過，使其成為全球首例完成美國FDAⅢ期臨床試驗的復(fù)方中藥制劑，有力地證實了中醫(yī)藥的療效，實現(xiàn)了中醫(yī)藥領(lǐng)域歷史性的跨越與突破[6]。

目前，平板運動試驗已經(jīng)在國內(nèi)外冠心病臨床療效評價中廣泛應(yīng)用，最大運動耐受時間這一血流動力學(xué)指標(biāo)相對于ST-T改變等心電學(xué)指標(biāo)而言，具有客觀性更強且容易操作的優(yōu)勢。范維琥[7]在國際中西醫(yī)結(jié)合心血管病學(xué)術(shù)會議上也曾明確肯定運動試驗的臨床意義。而在平板運動試驗的多種方案中，復(fù)方丹參滴丸所選用的布魯斯方案是應(yīng)用最廣泛的幾種方案之一。在觀察指標(biāo)的設(shè)立方面，客觀、公認(rèn)、容易測量且能反映疾病本質(zhì)及其表型的生物學(xué)指標(biāo)則是復(fù)方丹參滴丸順利通過美國FDAⅢ期臨床試驗的重要因素。臨床研究如果能夠采用這類指標(biāo)，必將有力提升試驗結(jié)論的說服力。

此外，復(fù)方丹參滴丸美國FDAⅢ期臨床試驗并沒有選擇需要長期隨訪觀察的心血管終點事件作為觀察指標(biāo)，而是選擇了TED、減少硝酸甘油使用量和降低心絞痛發(fā)作次數(shù)這種替代指標(biāo)。如同第一部分所述及的那樣，由于終點指標(biāo)觀察期長、花費大，而替代指標(biāo)出現(xiàn)于真正臨床結(jié)局之前，發(fā)生率較高，容易測量，因此可以縮短臨床實驗的時間，節(jié)省成本。而3個不同角度的多個替代指標(biāo)的設(shè)立有利于更加全面地反映中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的綜合療效。這也啟示我們在今后的中醫(yī)臨床試驗中，從試驗的可行性和社會經(jīng)濟(jì)學(xué)等角度考慮，在符合替代指標(biāo)應(yīng)用的條件下，可以優(yōu)先選用幾個合適的替代指標(biāo)作為臨床試驗的觀察指標(biāo)。

3 中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)的選擇

首先，由于不同疾病各有其特殊性，應(yīng)依據(jù)疾病的特點選擇合適的評價指標(biāo)。例如對于精神病、絕經(jīng)期綜合征等非器質(zhì)性疾病的臨床試驗，療效評價指標(biāo)可以選擇由癥狀群組成的復(fù)合終點；如果所要研究的疾病屬于惡性腫瘤或器官衰竭類疾病，那么觀察指標(biāo)應(yīng)當(dāng)著重關(guān)注生活質(zhì)量和生存時間；如果干預(yù)的是西醫(yī)學(xué)已經(jīng)較為明確的疾病，如高脂血癥，那么客觀公認(rèn)的與血脂相關(guān)的實驗室指標(biāo)是一定要優(yōu)先考慮的。只有真正了解所觀察具體疾病的特點，才能使所選擇的指標(biāo)與干預(yù)措施的優(yōu)點相互協(xié)調(diào)，從而避免選擇的指標(biāo)無法真正反映干預(yù)措施的優(yōu)勢。

第二，作為中醫(yī)藥領(lǐng)域的臨床研究其指標(biāo)選擇還應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)中醫(yī)特色與優(yōu)勢。目前中醫(yī)藥領(lǐng)域普遍認(rèn)同的、能夠體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)特色的指標(biāo)是證候改善類指標(biāo)。2002年衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中也提出將證候改善程度納入評價中醫(yī)證候的指標(biāo)，證候改善程度的癥狀、體征則是采用構(gòu)成證候診斷的主要癥狀和次要癥狀的分值來測量。不少學(xué)者也在證候標(biāo)準(zhǔn)化領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究。但截至目前，作為體現(xiàn)中醫(yī)特色的證候指標(biāo)仍存在很多問題，如某些疾病無證可辨、某些疾病強調(diào)證候改善缺乏實際意義等。真正被廣泛應(yīng)用到中醫(yī)臨床療效評價還有很長一段路要走。在此期間，倘若撇開證候的改善，完全用西醫(yī)的評價指標(biāo)去評價中醫(yī)療效，長此以往必將不利于中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。然而，需要指出的是，中醫(yī)學(xué)的特色不止辨證論治一個，體現(xiàn)中醫(yī)特色的評價方法也絕不是僅有證候指標(biāo)一種，那種認(rèn)為辨證規(guī)范不解決，療效評價指標(biāo)中中醫(yī)特色便不能提取出來的認(rèn)識是不準(zhǔn)確的。天人相應(yīng)的整體觀念就是中醫(yī)學(xué)的另一個重要特點。臨床中，在進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)后病人多種癥狀的減輕和自覺整體狀態(tài)的改善就是中醫(yī)學(xué)整體觀念在療效上的重要體現(xiàn)。復(fù)方丹參滴丸針對中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的優(yōu)勢從不同角度選取多個評價指標(biāo)綜合評價的方法也值得借鑒。因此在今后的療效評價中，可以設(shè)立能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥綜合治療效果的指標(biāo)，如多個觀察指標(biāo)包括病人滿意度指標(biāo)等。這與循證醫(yī)學(xué)所要求的臨床決策應(yīng)兼顧病人的意愿和價值取向的要求相符合，不失為當(dāng)前一條既能反映中醫(yī)藥療效，又能體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)特色的方法。

第三，臨床中很多疾病的病程較長，終點事件發(fā)生的頻率較低，這種情況下大樣本、長期的觀察隨訪對很多中醫(yī)臨床研究而言缺乏可行性。如同復(fù)方丹參滴丸那樣，在新藥臨床試驗的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中采用可靠的替代指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)可以縮短臨床試驗的時間，節(jié)約成本。不可忽略的是，替代指標(biāo)運用失敗的教訓(xùn)是慘痛的。究竟該選擇什么樣的替代指標(biāo)，選擇幾個替代指標(biāo)是臨床研究人員不得不面對的問題。在采納某項替代指標(biāo)時，除了優(yōu)先選擇客觀性強，公認(rèn)度高，容易測量的替代指標(biāo)外，還應(yīng)嚴(yán)格評價替代指標(biāo)的替代效能并滿足替代指標(biāo)的應(yīng)用條件：一是該指標(biāo)必須與整個的臨床結(jié)局有因果關(guān)系；二是他可以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)[8]。此外，由于中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的特點，單一觀察指標(biāo)很難全面反映中醫(yī)藥的真正療效和優(yōu)勢，應(yīng)借鑒復(fù)方丹參滴丸的經(jīng)驗在臨床試驗中根據(jù)需要設(shè)立由主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)組成的指標(biāo)集。但是主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的設(shè)置并不是隨意的。通常，主要指標(biāo)是為主要目的提供最有關(guān)、可信的證據(jù)指標(biāo)，往往只設(shè)立一個。它應(yīng)當(dāng)是相關(guān)研究領(lǐng)域已有的、公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，且能高效可信地反映臨床療效，具有臨床意義，例如平板運動試驗就是心血管領(lǐng)域一個公認(rèn)度較好、臨床意義明確的指標(biāo)。次要指標(biāo)與主要指標(biāo)相對而言，主要是為試驗?zāi)康奶峁┫嚓P(guān)的支持，或為次要目的觀察而設(shè)立[9]。它通常是單純的生物學(xué)指標(biāo)，一般可以設(shè)置2～3個。

4 結(jié) 語

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸的重大突破給我們提供了經(jīng)驗，但中醫(yī)臨床療效評價存在的許多問題并沒有因此解決。中醫(yī)臨床試驗評價指標(biāo)的選取，應(yīng)當(dāng)首先從疾病特點出發(fā)，其次要體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的特色和優(yōu)勢，并在條件符合的情況下優(yōu)先選用替代指標(biāo)，同時兼顧指標(biāo)的客觀性、公認(rèn)性以及敏感度，建立由多個指標(biāo)共同構(gòu)成的綜合評價體系以期較為全面真實地反映中醫(yī)藥干預(yù)的總體療效。雖然替代指標(biāo)的選擇條件早已被提出，但遺憾的是實際操作中對這兩個條件的把握并不十分容易。在今后的研究中，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加大對替代指標(biāo)使用范圍、選擇依據(jù)及替代機制的研究，以期改善當(dāng)前指標(biāo)選擇混亂的現(xiàn)狀，提高中醫(yī)臨床試驗的質(zhì)量，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的健康發(fā)展。