紫杉醇聯(lián)合順鉑化療致膽汁淤積性藥物性肝損傷1例

邱 剛，蘇穎杰，王萌萌,3，嚴(yán)頤丹（1.浙江省海鹽縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 嘉興 314300；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 0017；3.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 00011)

1 臨床資料

患者，女性，62歲，因進(jìn)食梗阻感1個(gè)月余入院。行相關(guān)檢查后診斷為食管胸中段鱗癌TxN3M0（雙側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、賁門(mén)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、膽汁淤積或泥沙樣結(jié)石考慮、右腎微小囊腫。入院查體：T 36.7 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 123/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊咦云鸩∫詠?lái)，精神可，胃納可，大小便如常，睡眠尚可，飲食未見(jiàn)異常，體重未見(jiàn)明顯下降。既往無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)高血壓、糖尿病等病史。放化療前一天查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）10 U·L-1，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）10 U·L-1，血清膽汁酸（TBA）1.1 μmol·L-1，堿性磷酸酶（ALP）70 U·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）20 U·L-1，直接膽紅素（DBil）2.3 μmol·L-1，總膽紅素（TBil）6.0 μmol·L-1，開(kāi)始放療（針對(duì)頸部、鎖骨上淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、賁門(mén)旁淋巴結(jié)照射+食管腫塊采用IMRT，第一階段放療總劑量46 Gy/23 Fx）+同步TP方案化療紫杉醇（海口市制藥廠有限公司，規(guī)格5 mL : 30 mg，批號(hào)不詳，150 mg·m-2，240 mg，d1）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格6 mL：30 mg，批號(hào)不詳，75 mg·m-2，60 mg，d1、d2），同時(shí)使用異甘草酸鎂注射液（100 mg，qd）保肝及鹽酸格拉司瓊注射液（3 mg，qd）等藥物預(yù)防性止吐治療，化療后第2天患者稍有惡心，無(wú)嘔吐，繼續(xù)行順鉑60 mg 化療，化療后，患者胃納稍差，略惡心。化療后第30 天（已放療20 次），皮膚、鞏膜出現(xiàn)輕度黃染，第35 天患者皮膚、鞏膜黃染突然加重，查肝功能：ALT 302 U·L-1，AST 163 U·L-1，乳酸脫氫酶（LDH）200 U·L-1，TBA 117.2 μmol·L-1，ALP 561 U·L-1，γ-GT 833 U·L-1，DBil 80.6 μmol·L-1，TBil 101.4 μmol·L-1，使用注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）、異甘草酸鎂注射液（100 mg，qd，ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd，ivgtt）及多烯磷脂酰膽堿膠囊（2 粒，tid）護(hù)肝退黃治療。完善相關(guān)檢查，排除了自身免疫性肝炎及梗塞性黃疸，故考慮化療引起的肝損傷和黃疸。治療一周后效果不佳，停用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，改用熊去氧膽酸膠囊（2片，tid），以及注射用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸（5.0 g，bid，ivgtt）進(jìn)行治療，1周后患者肝功能及黃疸無(wú)明顯改善，考慮膽汁淤積性肝炎，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd，ivgtt（每3 天減量10 mg），4 d后轉(zhuǎn)氨酶有所降低，12 d 后肝功能及黃疸進(jìn)一步降低，ALT 122 U·L-1，AST 48 U·L-1，ALP 294 U·L-1，γ-GT 965 U·L-1，DBil 53.2 μmol·L-1，TBil 70.0 μmol·L-1，TBA 32.3 μmol·L-1。給予出院繼續(xù)口服醋酸潑尼松片（20 mg，qd）、熊去氧膽酸膠囊（1片，tid）、多烯磷脂酰膽堿膠囊（2粒，tid）和甘草酸二銨腸溶膠囊（100 mg，tid）。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

化療前患者膽汁淤積或泥沙樣結(jié)石考慮，但未明確診斷，肝腎功能均正常。入院后行放療+輔助同步一次TP方案化療，化療后第30天患者開(kāi)始出現(xiàn)皮膚、鞏膜輕度黃染，ALT 302 U·L-1（參考范圍0 ～ 75 U·L-1），ALP 561 U·L-1（參考范圍40 ～ 150 U·L-1），符合膽汁淤積性藥物性肝損傷（DILI）。由國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立后經(jīng)修訂的膽汁淤積性[1]DILI判斷標(biāo)準(zhǔn)為ALP ≥ 2 倍正常值上限且ALT 升高倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)≤ 2。期間患者未使用其他易致肝損傷藥物，患者既往無(wú)脂肪肝、肝硬化、酒精性肝病等病史，入院后自身免疫性肝病抗體檢驗(yàn)報(bào)告為陰性，腹部MRCP結(jié)果顯示無(wú)梗阻性黃疸，結(jié)合國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，藥物與不良反應(yīng)之間有合理的時(shí)間關(guān)系，且符合藥物已知的不良反應(yīng)類型以及不可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療的影響來(lái)解釋，故可判斷該例患者的藥品不良反應(yīng)很可能是由抗腫瘤藥物所致。

2.2 肝損傷的發(fā)生機(jī)制

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率為1.4% ～ 8.1%，而抗腫瘤藥物是引起DILI的最常見(jiàn)藥物之一[2-3]。抗腫瘤藥物肝損害的發(fā)生是由于多種原因引起的[4]，比如不同抗腫瘤藥物之間的相互作用，其化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程等都會(huì)影響到藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)乃至結(jié)局。有研究顯示，抗腫瘤藥物不僅具有抗腫瘤作用，而且還可以改變其他一起使用藥物的藥理作用。如抗微管藥物多烯紫杉醇與卡培他濱或吉西他濱聯(lián)合使用，就會(huì)使DILI 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍，在抗腫瘤藥物所致的化療DILI中，以急性肝損害最為常見(jiàn)，其發(fā)生機(jī)制多是由于抗腫瘤藥物本身或抗腫瘤藥物的代謝產(chǎn)物直接作用于肝細(xì)胞所致，在腫瘤化療中和腫瘤化療后1個(gè)月內(nèi)均可發(fā)生，以化療后1周內(nèi)多見(jiàn)。急性化療藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)一般沒(méi)有特異性，潛伏期可短至1 d到數(shù)天，也可長(zhǎng)達(dá)數(shù)個(gè)月。該例不良反應(yīng)是由紫杉醇和順鉑聯(lián)合使用導(dǎo)致的，經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有此類化療方案引起的膽汁淤積性DILI的報(bào)道。

抗腫瘤藥物所致肝損傷最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、黃疸、皮疹和肝區(qū)疼痛等，其中黃疸和肝區(qū)疼痛常見(jiàn)于膽汁淤積性肝損傷。不同年齡組病例的肝損傷類型分布也不同，年輕患者更易發(fā)生肝細(xì)胞型肝損傷，老年患者易發(fā)生膽汁淤積性肝損傷[5]。肝細(xì)胞藥物性肝損傷在無(wú)膽管梗阻的情況下合并黃疸（膽紅素高于正常3 倍）的患者死亡率大于10%。相對(duì)肝細(xì)胞型，膽汁淤積性肝損傷相對(duì)預(yù)后良好，但由于膽管細(xì)胞的再生過(guò)程慢于肝細(xì)胞再生，因此該型緩解時(shí)間較慢，常需數(shù)月。病死率最低的為混合型患者，臨床表現(xiàn)為同時(shí)具有急性肝炎和膽汁淤積。

2.3 膽汁淤積性肝病的治療

2009 年有相關(guān)指南[6]指出，藥物性膽汁淤積性肝病的治療除停用藥物外，尚無(wú)有效的治療方法，有研究表明熊去氧膽酸對(duì)三分之二的藥物性膽汁淤積患者有效，皮質(zhì)類固醇對(duì)藥物性膽汁淤積具有潛在療效，尤其是超敏反應(yīng)性藥物性肝內(nèi)膽汁淤積。該指南建議即刻停用可疑藥物，并詳細(xì)監(jiān)測(cè)患者的臨床和生化指標(biāo)，因缺少對(duì)照性研究結(jié)果，可行熊去氧膽酸或皮質(zhì)類固醇試驗(yàn)性治療。該患者后期選用熊去氧膽酸+糖皮質(zhì)激素治療12 d，第62天肝功能及黃疸明顯好轉(zhuǎn)。

糖皮質(zhì)激素治療重癥DILI的作用及機(jī)制可能為[7]：①多環(huán)節(jié)抑制異常免疫反應(yīng)，尤其是早期階段能降低機(jī)體過(guò)高的反應(yīng)性，阻止或延緩過(guò)強(qiáng)的免疫所致的原發(fā)性肝損傷，抑制肝內(nèi)外多種炎癥介質(zhì)釋放；②穩(wěn)定溶酶體膜，減輕匯管區(qū)和毛細(xì)膽管的非特異性炎性反應(yīng)，以利于膽汁的分泌；③抗內(nèi)毒素作用，阻止抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生，減少肝細(xì)胞免疫損傷，抑制肝功能的進(jìn)行性惡化，為肝細(xì)胞再生和其他治療藥物發(fā)揮作用贏得寶貴時(shí)間[8]。然而，由于糖皮質(zhì)激素存在誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)消化道潰瘍或出血、高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，因此如何恰當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，既充分發(fā)揮其正向作用而又避免其不良反應(yīng)至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥DILI 患者的治療時(shí)機(jī)和策略包括具體給藥方法、劑型、劑量、給藥時(shí)間和療程亟待進(jìn)一步明確和探討。

2.4 臨床建議

為有效降低患者在抗腫瘤治療中發(fā)生藥物性肝損傷，臨床治療中應(yīng)注意[9]：①詳細(xì)了解患者的病史，包括既往病史、用藥史，對(duì)肝功能狀況有全面的評(píng)估。包括肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療情況。②肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療：血清膽紅素≤ 1.5倍正常值上限，ALP、AST和ALT ≤ 2.5倍正常值上限，但若有肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST和/或ALT ≤ 5倍正常值上限。③根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇合適的化療藥物及劑量。④化療期間注意合并用藥對(duì)肝臟的影響。⑤對(duì)于有DILI高危因素的患者可考慮給予必要的肝臟保護(hù)藥物，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。⑥一旦發(fā)生DILI，應(yīng)及時(shí)給予臨床評(píng)價(jià)與診斷，考慮停藥、減量或換藥，并積極保肝治療，密切觀察病情變化。