阿爾茨海默病在感覺皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對感覺信息的研究進展

黃笑塵,邱德來,邴艷華*，潘 穎

(1.延邊大學(xué) 省細胞功能與藥理學(xué)重點實驗室,吉林 延吉133002；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130033)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，表現(xiàn)為認知與學(xué)習(xí)記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。隨著我國經(jīng)濟社會的發(fā)展和醫(yī)療保障體系的完善，老齡人口日益增多，人口平均年齡不斷更新，AD患者成逐年增加趨勢，AD防治及相關(guān)基礎(chǔ)研究受到廣泛重視。AD是一種發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為認知與學(xué)習(xí)記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。在老年人中，AD是繼心血管疾病、惡性腫瘤和腦卒中后的第四位死亡原因。我國目前有AD患者約為600-800萬，其中65歲以上老年人AD患病率約3-7%，85歲以上的老年人近30%罹患AD[1,2]。因此，AD成為神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)內(nèi)科學(xué)研究的熱點和難點，備受學(xué)術(shù)界關(guān)注。

在臨床上，AD發(fā)病緩慢，表現(xiàn)為進行性認知、學(xué)習(xí)和記憶功能下降，常伴有情感、人格、行為和精神障礙。AD的發(fā)病機制可能為遺傳、環(huán)境、老齡、代謝等多因素參與作用的結(jié)果，但其發(fā)病機制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號通路，迄今尚不完全清楚。在分子水平上，AD主要與Aβ淀粉樣蛋白沉積[3]、tau蛋白過磷酸化[4]、氧化應(yīng)激[5]、鈣和金屬離子代謝[6]、突觸受損[7]、神經(jīng)營養(yǎng)因子和遞質(zhì)耗竭[8]以及軸突病變和軸突轉(zhuǎn)運障[9]等多種因素有關(guān)。其中，突觸受損是AD早期的病理變化之一，可以在輕度認知功能損害患者中觀察到，主要表現(xiàn)為海馬突觸數(shù)量減少，海馬的齒狀回尤為明顯，并與癡呆的嚴重程度密切相關(guān)[10]。值得注意的是：腦內(nèi)注射Aβ蛋白可立即誘發(fā)突觸減少，抑制神經(jīng)信號的傳遞和長時程增強的維持，表明Aβ蛋白沉積可能導(dǎo)致突觸減少、突觸傳遞與可塑性受損[7]。有研究表明：Aβ蛋白斑塊沉積可導(dǎo)致AD患者神經(jīng)突觸數(shù)量減少，神經(jīng)突起營養(yǎng)不良以及樹突分支減少，進而降低突觸反應(yīng)能力[11-13]。然而，這種突觸損害所導(dǎo)致的突觸連接缺陷可能不局限于局部神經(jīng)元間的相互作用，但可能延伸到廣泛的腦活動，例如在非快速眼動睡眠中出現(xiàn)的慢波振蕩以及與記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)信息整合。在AD模型小鼠大腦皮層、丘腦和海馬的慢波活動就有顯著異常，這種慢波活動的異常依賴于Aβ蛋白沉積，并與GABA能抑制功能減弱有關(guān)[14]。Ulrich[15]報道Aβ蛋白沉積可能通過促進GABAA受體內(nèi)化，抑制大鼠大腦感覺皮層神經(jīng)環(huán)路GABA能突觸傳遞，進而影響神經(jīng)環(huán)路功能，導(dǎo)致興奮與抑制性活動失衡。AD導(dǎo)致樹突結(jié)構(gòu)的損傷，直接影響AD模型小鼠海馬區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性，導(dǎo)致突觸傳遞功能異常[16]。另一方面，突觸活動又可加速AD模型小鼠Aβ蛋白分泌，而長期減弱突觸活動可以降低Aβ蛋白斑塊的形成,但加重了AD模型動物的記憶損害[17]，表明神經(jīng)元活動可以調(diào)節(jié)Aβ蛋白沉積及其給局部環(huán)路造成的危害[18]。

嚙齒類大腦左右半球的體表感覺皮層桶狀區(qū)，又稱桶皮層(barrel cortex，BC) 屬于嚙齒類軀體感覺皮層的一個重要部分，由丘腦皮層軸突束纖維和聚集在周圍的星狀細胞(stellate cell,SC)、錐體細胞(Pyramidal cell,PC)和中間神經(jīng)元(interneuron，IN)構(gòu)成的圓柱狀聚集皮層結(jié)構(gòu)單位，形成感覺柱，主要接受來自對側(cè)面部觸須的各種感覺輸入，參與嚙齒類動物認知檢測、空間學(xué)習(xí)和運動探索與協(xié)調(diào)功能[19]，并可能在感覺運動處理過程中起核心作用[20]。利用在體微量透析手段研究發(fā)現(xiàn)AD模型鼠多個腦區(qū)的Aβ蛋白沉積程度與神經(jīng)元活動標志物-乳酸濃度相稱，而且，刺激單側(cè)觸須可以增加BC區(qū)Aβ蛋白分泌，停止刺激單側(cè)觸須可顯著降低該區(qū)域Aβ蛋白水平和乳酸濃度，長期剝奪觸須刺激可降低斑塊形成和發(fā)展速度，表明觸須感覺刺激影響B(tài)C區(qū)Aβ蛋白沉淀和斑塊形成[21]。另一方面，AD導(dǎo)致的Aβ蛋白沉積和突觸損傷可造成AD模型鼠BC區(qū)域觸須誘發(fā)場電位的異常，出現(xiàn)場電位振幅和空間分布顯著增大和神經(jīng)元自發(fā)性活動的同步性變差，提示Aβ蛋白增加和斑塊沉積可能會改變?nèi)后w神經(jīng)元反應(yīng)，破壞大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元同步活動，導(dǎo)致BC神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對感覺信息的處理異常[22]，本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)AD小鼠BC錐體細胞自發(fā)性動作電位頻率、即時頻率、動作電位/慢波比值以及慢波振幅較野生型小鼠均顯著減少，但慢波變異系數(shù)明顯增大，提示AD小鼠BC神經(jīng)環(huán)路功能異常，有待于進一步研究。

終上所述，AD導(dǎo)致的Aβ蛋白沉積和突觸損傷可造成感覺皮層神經(jīng)元自發(fā)性活動的同步性異常，影響群體神經(jīng)元對外部感覺刺激的反應(yīng)，導(dǎo)致感覺皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對感覺信息的處理異常，進而加重AD患者的認知與學(xué)習(xí)記憶障礙，但AD導(dǎo)致感覺皮層功能異常的突觸與時空機制尚不清楚，研究成果將為進一步闡明AD發(fā)病機制提供一定的實驗數(shù)據(jù)。