鼻部NK/T細胞淋巴瘤繼發(fā)噬血細胞綜合征1例并文獻復(fù)習(xí)

安 樂，楊建征，石 光，于 瓊，唐 艷*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤放療科，吉林 長春130041)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HLH)是一種罕見的臨床綜合征,兒童多發(fā)，發(fā)病率約為(1-225)/300 000,成人的發(fā)病率尚未明確[1]。HLH主要分為兩大類，一類是源于家族遺傳導(dǎo)致的家族性HLH(FHL)，一般多見于嬰幼兒期，大多數(shù)患者與常染色體隱性遺傳有關(guān)；另一類是繼發(fā)性HLH，一般發(fā)生在無任何已知遺傳原因或家族史的年齡較大的兒童和成人中[2]。瑞典的一項研究表明成人惡性腫瘤繼發(fā)的噬血細胞綜合征(M-HLH)的發(fā)病率約為每年0.36/10萬人[3]。Karolinska大學(xué)的一項研究發(fā)現(xiàn)近幾年M-HLH(特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤)的患者較前些年有所增加[4]。在日本的一項研究中，NK/T細胞淋巴瘤相關(guān)的M-HLH5年總生存率在所有HLH中最低，約為12%[3-4]。M-HLH在所有類型中預(yù)后最差[4]，并且早期缺乏特異的臨床癥狀及體征，極易誤診及漏診，故早期診斷和有效的治療尤為重要。由于缺乏大樣本或前瞻臨床實驗，在診斷標準和治療策略上仍缺乏共識?，F(xiàn)報道我院收治的成人鼻部NK/T細胞淋巴瘤合并噬血細胞綜合征1例，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，從而加強廣大醫(yī)師對本病的認識。

1 臨床資料

患者，男，54歲，因頸部及腹股溝多處淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并進行性增大10個月，伴發(fā)熱1個月于2018-06-01入院?；颊哂?017-08-10因頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腹股溝多處淋巴結(jié)進行性增大，入院經(jīng)右側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺病理提示：支持NK/T細胞淋巴瘤。免疫組化染色結(jié)果：CK(AE1/AE3)(-)、CD2(-)、CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、EBER(+)、Ki67(陽性率 80%)、CD20(-)。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography PET)/CT檢查提示：頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腹股溝多處淋巴結(jié)腫大，最大者位于左側(cè)頸部區(qū)，大小約為14 mm×7 mm，部分腫大淋巴結(jié)伴FDG代謝輕度增高，最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)為4.0；脾體積約占7個肋單位，SUVmax為4.6。臨床診斷為：(鼻前庭)NK/T細胞淋巴瘤復(fù)發(fā)(ⅢA期)，先后給予smile及GDP方案化療5個療程，療效病情穩(wěn)定(SD)。2018-05-01患者出現(xiàn)粒細胞缺乏并伴有發(fā)熱，給予碳烯青霉素類等抗生素抗感染治療后未見緩解，體溫維持在38.9℃左右，提檢血培養(yǎng)及胸部CT等暫排除細菌感染導(dǎo)致的體溫升高，2018-05-21出院，出院后仍發(fā)熱同前，口服退熱藥可暫時緩解，為進一步明確診治于2018-06-01再次入我院。8年前于我院診斷為：(鼻前庭)NK/T細胞淋巴瘤(IIA期),給予5周期CHOP方案化療，療效評估為完全緩解(CR)后規(guī)律復(fù)查。查體：雙側(cè)頸部、頜下及雙側(cè)腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，左側(cè)耳后淋巴結(jié)融合，最大約為 4 cm×3 cm，質(zhì)韌，活動度差，輕壓痛。觸及脾大達臍水平。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.6×109/L，中性粒細胞1.02×109/L,血小板計數(shù)33.0×109/L，紅細胞計數(shù)2.66×1012/L，血紅蛋白含量73 g/L；EB病毒抗酸定量檢測 3.008×104；鐵蛋白>1 500 ng/ml；骨穿提示：骨髓增生活躍，可見噬血現(xiàn)象；NK細胞活性 11.44%；可溶性 CD25>44000；纖維蛋白原測定：0.48 g/L;甘油三酯：2.57 mmol/L。結(jié)合2004年噬血細胞綜合癥診斷標準，病人全部符合，故診斷：噬血細胞綜合癥、NK/T細胞淋巴瘤(ⅢA期)。給予HLH-94方案(依托泊苷，高劑量地塞米松和鞘內(nèi)甲氨蝶呤8周)誘導(dǎo)治療及對癥支持治療，發(fā)熱癥狀緩解，但一周后再次出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)，白細胞計數(shù)0.1×109/L，中性粒細胞0×109/L,血小板計數(shù) 5×109/L，紅細胞計數(shù) 1.58×1012/L，血紅蛋白含量48 g/L，患者全血細胞減少合并粒細胞缺乏癥，肺CT顯示炎癥給予抗感染治療后未見好轉(zhuǎn)，患者及家屬于2018-07-08放棄治療辦理出院，患者出院后血培養(yǎng)結(jié)果回報為屎腸球菌感染。

2 討論

M-HLH發(fā)病時間不固定，可發(fā)生于惡性腫瘤診斷或治療過程中的幾乎任何階段，且其發(fā)病機制復(fù)雜，故應(yīng)引起相關(guān)學(xué)者的重視。M-HLH可能在惡性腫瘤發(fā)病時或復(fù)發(fā)時作為首發(fā)癥狀，可以發(fā)生在惡性腫瘤的化療期間或化療后不久，也可以發(fā)生在惡性腫瘤緩解后[5]。惡性腫瘤繼發(fā)的HLH發(fā)病原因主要有如下三點：①惡性細胞分泌的細胞因子(包括干擾素-γ和白細胞介素-6)促進機體高炎癥反應(yīng)；②化療誘導(dǎo)免疫抑制引發(fā)的感染；③以上兩種情況并存(例如發(fā)生在伴有感染的惡性腫瘤再激活的患者中)[5]。另外，惡性血液腫瘤的積極治療也會增加繼發(fā)性HLH的發(fā)生風(fēng)險[7]。本例患者罹患淋巴瘤數(shù)年，復(fù)發(fā)后給予積極化療，但由于化療所致骨髓抑制較重，未能按標準化療方案及周期進行。此次發(fā)病EB病毒滴度明顯增高，結(jié)合上述，此患者為化療期間惡性腫瘤及感染共同觸發(fā)HLH的可能性大。

目前M-HLH的診斷尚無特異性癥狀、體征或輔助檢查。M-HLH的最初表現(xiàn)可能類似于常見的感染、惡性腫瘤、不明原因發(fā)熱或自身免疫和炎癥性疾病。在進一步進展的過程中，典型的臨床表現(xiàn)是持續(xù)發(fā)熱，大多患者經(jīng)抗生素治療無效，且常伴發(fā)肝脾腫大。M-HLH的特征與腫瘤特征之間的重疊使其難以鑒別[8]。本例患者早期表現(xiàn)為持續(xù)高熱，抗感染治療后無效，伴有中度脾大，自服退熱藥后體溫短暫緩解后又迅速升高，由于患者是繼發(fā)于NK/T細胞淋巴瘤，患者又存在體重減輕的表現(xiàn)，故起初考慮診斷為非霍奇金淋巴瘤(ⅢB期)B癥狀所致，但由于患者存在長期持續(xù)發(fā)熱、抗生素治療無效、伴有中度脾大，無法排除M-HLH的可能性，請示上級醫(yī)師后，建議進一步提檢血常規(guī)、凝血常規(guī)、血脂、貧血五項、EB病毒抗酸定量檢測、可溶性CD25、骨髓穿刺檢查、腹部彩超，結(jié)果均為陽性，提示為繼發(fā)性噬血細胞綜合征、NK/T細胞淋巴瘤。患者化療后出現(xiàn)全血細胞減少，單獨依靠臨床表現(xiàn)難以區(qū)別化療后骨髓抑制和噬血現(xiàn)象導(dǎo)致的全血細胞減少，行骨穿及噬血細胞綜合癥的相關(guān)檢查才得以明確HLH的診斷。因此M-HLH極易誤診或漏診，故當(dāng)臨床上遇到血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療后出現(xiàn)抗生素難以控制的體溫升高，并有持續(xù)存在的血細胞減少，一定要及時提檢骨穿檢查以明確治療毒性還是活性HLH導(dǎo)致的。

目前，HLH-94方案仍然是M-HLH的常用治療策略，該方案主要治療包括用依托泊苷，高劑量地塞米松8周誘導(dǎo)治療，之后用環(huán)孢菌素維持治療，另外中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤[9]， 患者經(jīng)過1個月治療后發(fā)熱癥狀緩解考慮嗜血癥狀得到控制。一周后再次出現(xiàn)體溫升高，患者全血細胞減少合并粒細胞缺乏癥，肺CT考慮炎癥給予頭孢類抗感染治療后未見好轉(zhuǎn)，提檢血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)屎腸球菌。屎腸球菌是人和動物正常腸道菌群的一部分，當(dāng)機體接受抗生素的大量使用或存在免疫力低下時，宿主與腸球菌之間出現(xiàn)共生狀態(tài)失衡，腸球菌由正常寄居部位進入其他組織器官,與此同時，腸球菌還極易形成耐藥性。目前對于屎腸球菌的治療無特效藥物，可以選用青霉素、鏈霉素以及萬古霉素等進行治療[10]。本例患者無抗生素大量使用，而存在化療藥物等所致免疫力低下，因此病人體溫再次升高的原因考慮為繼發(fā)性屎腸球菌感染所致。

本例患者在病情復(fù)發(fā)及化療后出現(xiàn)全血細胞減少(Ⅳ骨髓抑制)及發(fā)熱，臨床表現(xiàn)上無特殊的癥狀及體征，如果沒有及時進行骨髓穿刺等相關(guān)檢查，極易造成漏診或誤診。對于本例患者我們及時進行了臨床診斷并給予了正確治療，但出現(xiàn)繼發(fā)屎腸球菌(寄居菌)感染，說明M-HLH的治療難度大，繼發(fā)感染等并發(fā)癥多，提示該病緩解率低，預(yù)后差。