藥物評價研究及進展

謝婷婷，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥學部臨床藥學中心，北京 100853）

提升衛(wèi)生資源利用效率一直是醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的重點和難點，而藥物評價是促進臨床合理用藥、有效控制醫(yī)藥費用的重要手段，也是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革要求和國家醫(yī)保、基本藥物管理與遴選的需要，又是醫(yī)院藥品供應目錄制定與合理采購的重要方法。按照藥品注冊管理辦法相關規(guī)定，國家藥監(jiān)局核發(fā)藥品批準文號的有效期為5年。在藥品批準文號有效期內，申請人應當對藥品的安全性、有效性和質量控制情況等進行系統(tǒng)評價，并在有效期屆滿6個月前申請再注冊；未按照規(guī)定進行藥品不良反應監(jiān)測的，不予再注冊。所以開展藥物綜合評價的重點是上市后新藥，關鍵是安全性再評價，而作為醫(yī)藥衛(wèi)生領域工作人員，高效利用工作環(huán)境中的大量真實世界證據(jù)，基于循證方法開展藥物評價能夠提供藥品風險監(jiān)控可靠數(shù)據(jù)，有效提升臨床合理用藥、保障患者用藥安全有效。本文圍繞藥物評價相關研究與進展述評如下。

1 藥物評價的概念及意義

藥物評價是指全面、系統(tǒng)收集藥物臨床研究與使用證據(jù)，嚴格綜合評價藥物用于疾病預防、治療過程中的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適用性[1]。

1.1 藥物安全性及評價

藥物安全性是指按規(guī)定的適應證、用法用量使用藥物后，在人體產(chǎn)生毒副作用的程度[1]。藥物安全性評價是指綜合評價藥物在正常使用情況下的不良事件發(fā)生率、嚴重性、關聯(lián)強度、因果關系等，旨在全面提供藥物安全性信息。其重要性主要體現(xiàn)在：①藥物上市前的安全性評價結果是藥物上市許可的重要依據(jù)；②上市后藥物安全性評價結果有助于發(fā)現(xiàn)罕見和長期使用后的不良反應，并可監(jiān)測藥物在特殊人群（老年人、兒童、孕婦、嚴重疾病、特殊類型的疾病患者）使用的安全性。

1.2 藥物有效性及評價

藥物有效性是指在規(guī)定的適應證、用法和用量條件下，能滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理功能要求[2]。藥物有效性評價是對藥物的效能和實際有效性的全面綜合評價。其重要性主要體現(xiàn)在：①藥物上市前的有效性評價結果是決定藥物最終能否成為有效治療藥物的關鍵指標之一；②藥物上市后的有效性評價是評價藥物在更廣泛人群應用的療效、長期效應以及影響療效的因素，是上市前臨床研究局限的有效補充；③確認和更新現(xiàn)有藥品說明書的適應證或功能主治等內容，驗證和評價藥物用法、用量；為制定藥物治療方案、遴選或淘汰藥品提供證據(jù)[3]。

1.3 藥物經(jīng)濟性及評價

藥物經(jīng)濟性是指使用藥品所產(chǎn)生的收益與藥品壽命周期成本之比[4]。藥物經(jīng)濟性評價是指識別、測量和比較衛(wèi)生保健系統(tǒng)中與藥物治療相關的干預方案的成本（資源消耗）及其收益（臨床的、經(jīng)濟的、人文的收益），評價與藥物相關的干預方案或項目的經(jīng)濟性[5-6]。

1.4 藥物適用性及評價

藥物適用性是指藥物對患者的可及、方便[1]。適用性的另一方面是患者的用藥依從性問題；因為用藥的簡繁、頻次、不良反應等導致患者擅自終止用藥或者間歇性停藥，顯然也是藥物適用性的重要特征。適用性評價通常是在實際用藥條件下進行觀察和評價。

2 藥物評價常用方法

藥物評價研究方法依據(jù)研究設計的數(shù)據(jù)來源，主要分為原始研究和二次研究，原始研究又分為試驗性研究、觀察性研究，二次研究主要為系統(tǒng)評價[7]。

2.1 原始研究

2.1.1 試驗性研究 藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，目的是確定和評價試驗藥物的療效與安全性。按隨機方案不同，藥物臨床試驗可分為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）與非隨機對照試驗[8]；按分組方案不同，可分為交叉試驗與平行試驗[9]。

2.1.2 觀察性研究 觀察性研究中，研究者不能主動控制、干預試驗，亦不能有效地控制相關偏倚因素對結果的影響，研究結果能夠為藥物有效性評價提供相關性線索。雖然作為因果推斷證據(jù)的強度弱于RCT，但可作為無法開展RCT等試驗性研究時的替代方案。按是否設立對照，觀察性研究可分為分析性研究（如隊列研究、病例-對照研究等）與描述性研究（如病例報告、病例系列等）。

隊列研究是在“自然狀態(tài)下”，根據(jù)有無使用某藥物將研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預后結果，如發(fā)病、治愈、藥物反應、生存、死亡等的差異，以驗證藥物與結局之間有無關聯(lián)的觀察分析方法[10]。當高度懷疑某種藥物可能存在某些不良反應時，病例-對照研究是驗證其結果切實可行的方法，通過比較病例組和對照組對發(fā)生不良反應的藥物的暴露率，判斷該藥是否存在不良反應[11]；但因其納入樣本量大，回憶偏倚大，不適用于研究使用人群較少的藥物。病例系列研究是通過收集一段時間內患者用藥的相關信息，評價用藥情況、臨床結局等的一種描述性研究方法[8]，其特點是可以在短時間內收集一定數(shù)量的藥物治療病例，研究時間短，研究成本相對較低，節(jié)省研究資源；特別是通過描述與藥物有關的時間、地點和人群方面的基本分布特征，可為發(fā)現(xiàn)藥品不良反應、尤其是極嚴重、罕見的不良反應產(chǎn)生假設，但研究中未設置對照組，無法控制偏倚和混雜因素對結果的影響，其因果關系論證力度較弱。

2.2 二次研究

系統(tǒng)評價是針對某一具體問題，系統(tǒng)全面收集已發(fā)表或未發(fā)表的相關研究，采用嚴格的文獻評價原則和方法，篩選出符合質量標準的文獻，進行定性或定量合成，得出當前最佳的綜合結論[12]。納入高質量RCT 的系統(tǒng)評價是公認藥物有效性評價的最高級別研究證據(jù)，也是幫助藥師臨床決策的最佳證據(jù)來源。系統(tǒng)評價適用于下列情況：①當某種藥物的多個臨床試驗顯示療效在程度和方向上不一致或出現(xiàn)沖突時；②當單個試驗的樣本量均偏小，因檢驗效能低而不足以得出可靠結論時；③當大規(guī)模的臨床試驗因花費太大、耗時太長，不可能開展時；④當設計新的臨床試驗，需要了解有效性現(xiàn)狀時[12-14]。系統(tǒng)評價具備可納入研究文獻量大、提供的安全性信息豐富等特點，是安全性評價的最佳的選擇，尤其適用于發(fā)生率較低的不良反應[11]。二次研究的特點是研究時間短、研究成本小，但因基于現(xiàn)有文獻，故結果會受現(xiàn)有文獻數(shù)量和質量的影響。

3 藥物評價研究進展及未來趨勢

隨著醫(yī)藥科技進步，新藥不斷上市，藥物綜合評價研究的必要性及其影響日趨受到關注和重視。開展藥物評價的重點是上市后新藥，關鍵是安全性再評價，基礎性工作是藥品不良反應監(jiān)測，評價水平的提升依靠信息化與人工智能技術。

3.1 不斷深化的藥品不良反應監(jiān)測工作

上世紀60年代“反應停事件”成為ADR監(jiān)測工作的觸發(fā)點，相關的ADR 被動監(jiān)測和主動監(jiān)測也均起步于上世紀60 年代，針對被動監(jiān)測收集的大量ADR自發(fā)報告，已經(jīng)開展諸多藥品風險信號發(fā)現(xiàn)的方法學研究，能夠有助于更加及時的獲知上市后藥品風險，進而開展藥物評價實證研究，進一步驗證風險信號并提供風險管控的科學依據(jù)。但主動監(jiān)測由于監(jiān)測過程相對繁雜、納入樣本量少且花費巨大，發(fā)展步伐較被動監(jiān)測緩慢的多。而隨著信息化時代的到來，利用已有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫鏈接相應的監(jiān)測分析系統(tǒng)，開展基于大數(shù)據(jù)的信息化主動監(jiān)測成為可能，并已呈現(xiàn)明顯的發(fā)展趨勢。

3.2 基于信息化與人工智能技術的自動監(jiān)測研究

有許多國家都在基于信息化技術的主動監(jiān)測領域進行積極嘗試和探索，開展方式及特點也各有不同。目前國際上基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫信息開展藥品風險信號數(shù)據(jù)挖掘，應用較為成熟的信息化大數(shù)據(jù)主動監(jiān)測系統(tǒng)，主要是分布在美國、歐盟的四個大型ADR 主動監(jiān)測網(wǎng)絡，緣起于2008 年美歐近乎同步實施的藥品風險管理計劃。其中美國為醫(yī)療結果觀測合作項目（observational medical outcomes partnership，OMOP）、迷你哨點（mini-sentinel，MS），歐盟的探索與理解藥品不良反應系統(tǒng)（the exploring and understanding adverse drug reactions，EU-ADR），歐盟協(xié)會關于各個治療領域藥品不良反應的藥物流行病學研究系統(tǒng)（pharmacoepidemiological research on outcomes of therapeutics by a European consortium，PROTECT）和疫苗不良事件監(jiān)測溝通系統(tǒng)（vaccine adverse event surveillance and communication，VAESCO）[15-16]。

我國自建立藥品不良反應報告和監(jiān)測制度以來，主要依賴于ADR 自愿上報系統(tǒng)監(jiān)測藥物不良事件。近年來，隨著藥品安全風險監(jiān)管重心由信息采集向技術評價轉移，國內各醫(yī)療及研究機構紛紛借鑒國外主動監(jiān)測系統(tǒng)研發(fā)和應用的經(jīng)驗，致力于開發(fā)自己的信息化主動監(jiān)測系統(tǒng)。然而一些涉及自動監(jiān)測的研究大多在嘗試性文章發(fā)表后未再見相關后續(xù)報道，難以評價其實際作用。解放軍ADR 監(jiān)測中心近十年來，在充分分析國外藥物風險監(jiān)測研究的技術優(yōu)勢與局限、充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，借助醫(yī)院信息化平臺優(yōu)勢與人工智能技術進步，在實現(xiàn)全程信息化被動監(jiān)測基礎上，自行研發(fā)了基于觸發(fā)器原理和文本識別技術的“醫(yī)療機構ADE 主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）”[17-20]，規(guī)范推出了主動監(jiān)測系統(tǒng)從研發(fā)應用、評價反饋、改進完善、再應用的系列操作流程[21]。并將這種借助計算機信息化技術、基于觸發(fā)器原理和文本信息識別技術、圍繞電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，通過連續(xù)的預先設定程序收集ADR信息，開展重點藥物的ADR 主動監(jiān)測簡稱為自動監(jiān)測。通過與HIS對接圍繞電子醫(yī)療信息進行深度數(shù)據(jù)挖掘，結合臨床藥學團隊的專業(yè)技能，形成了自發(fā)報告收集成庫以篩選藥品風險信號、自動監(jiān)測評估驗證重點藥品風險信號的系統(tǒng)化運轉模式，并實現(xiàn)重點藥物ADE“止于未動”“預防為主”的臨床用藥風險預警功能。通過院內ADE 相關的系統(tǒng)性信息化監(jiān)測技術方法研究與實踐，能夠在醫(yī)院藥學常規(guī)工作、藥事管理決策等方面高效快儉的提供準確可信的參考數(shù)據(jù)，同時也為藥學技術人員開展大樣本用藥人群的真實世界藥物風險評價研究提供了高效支撐工具。截至目前郭代紅主任研究團隊已利用此系統(tǒng)開展了20 余個藥物的大樣本真實世界安全性評價研究[22-24]，在國內藥品風險監(jiān)測防控技術研究與藥品安全性數(shù)據(jù)評價研究中完成度高，系列性體現(xiàn)突出。而該系統(tǒng)用于實時追蹤監(jiān)測所獲得研究結果，進一步驗證了該系統(tǒng)對重點監(jiān)測藥物風險較好的預警防范作用[18]。此外自2014 年以來，該系統(tǒng)在不斷完善的同時，逐步推廣并有組織的開展了分別有5 ～ 8所醫(yī)院參加的多中心重點藥物主動監(jiān)測研究，證明該系統(tǒng)具有很好的普適性和實際應用價值[25-27]。

3.3 基于自動監(jiān)測的大樣本真實世界藥物評價研究

真實世界研究（real world study，RWS）也叫比較效果研究，起源于實用性臨床觀察試驗，是指研究數(shù)據(jù)來自真實的醫(yī)療環(huán)境，反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況的研究。早期由于數(shù)據(jù)收集、處理等技術層面限制，并未獲得廣泛應用。隨著信息技術的不斷進步，及政產(chǎn)學研醫(yī)共同需求驅動下，RWS得到了快速發(fā)展，并逐漸成為藥品上市后評價研究的重要方式之一。特別是隨著“數(shù)據(jù)挖掘、關聯(lián)規(guī)則”等大數(shù)據(jù)分析技術突破，基于大病例數(shù)據(jù)庫的醫(yī)療產(chǎn)品風險效益研究以及疾病預防、風險預警等大數(shù)據(jù)應用研究逐步成為新的研究熱點?；贠MOP、MS卓越的工作，2016 年12 月7 日美國會批準通過《21世紀治愈法案》，批準利用真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）取代傳統(tǒng)臨床試驗進行擴大適應證的研究，從政策層面肯定了RWS的價值與意義；歐洲衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）機構，如英、法、德等HTA機構，也已廣泛認可RWE在確定新藥價值方面的重要性[16]。

RWS研究內容涵蓋藥品監(jiān)測與評價（藥品上市后安全性監(jiān)測與評價）、藥品監(jiān)管決策、臨床治療指南和決策、醫(yī)保政策制定、創(chuàng)新治療方法研究、臨床試驗設計支持等；因其基于RWE，對臨床相關信息的完整性，數(shù)據(jù)來源、質量、標準化，樣本量，研究設計等有較高的要求。據(jù)統(tǒng)計，近年來國際RWS 研究內容熱點主要集中在疾病治療與管理、安全性研究、有效性研究、經(jīng)濟學及社會學研究等。而國內RWS 研究內容熱點主要集中在RWS 應用分析、中醫(yī)藥上市后評價、疾病臨床特征分析性研究等。2019 年4月3日衛(wèi)健委發(fā)文《關于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》，要求各級相關單位因地制宜開展藥物綜合評價工作。鼓勵結合基礎積累、技術特長和臨床用藥需求開展藥品臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟性等評價。文件指出，各相關單位可根據(jù)需要，綜合利用藥品不良反應監(jiān)測、藥品臨床實踐“真實世界”數(shù)據(jù)以及國內外文獻等資料，進行藥品安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性、可及性等定性定量分析。這是國家部門從政策層面釋放的信號，將激勵并顯著的促進基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫信息開展藥品風險信號數(shù)據(jù)挖掘的大樣本RWS應用與發(fā)展。

綜上，在當前醫(yī)改日趨深化的大形勢下，藥物安全性再評價既是認識與闡明藥物自身質量性質的過程，也是探索藥物質量控制與監(jiān)管手段的過程。借助信息化技術和人工智能手段，深度開展電子醫(yī)療信息數(shù)據(jù)挖掘，高效精準的開展大樣本真實世界藥物評價研究，提供藥政監(jiān)管部門和臨床決策更有價值的可靠數(shù)據(jù)，將更好的促進臨床合理用藥、保障患者用藥安全。