促甲狀腺激素影響血糖穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制的研究進(jìn)展

商亞文，王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春130033)

甲狀腺疾病(TD)和糖尿病(DM)是兩種最常見的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，兩者都涉及多個(gè)器官功能受損，關(guān)于二者之間的關(guān)系研究一直是學(xué)術(shù)熱點(diǎn)問題，甲狀腺功能障礙與糖尿病之間存在相關(guān)性[1]。因此，促甲狀腺激素(TSH)對葡萄糖代謝、胰島素分泌作用的影響值得探討。

1 關(guān)于TSH與TSH受體(TSHR)

由腺垂體合成和分泌的TSH是一種糖蛋白，它通過TSHR直接參與甲狀腺和許多非甲狀腺組織功能的調(diào)節(jié)。TSHR是一種82 kDa蛋白質(zhì)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，由α 和 β兩個(gè)子單元組成[2]。TSHR主要分布于甲狀腺濾泡細(xì)胞膜，它通過結(jié)合TSHR來刺激甲狀腺激素的分泌，甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上TSH受體被激動后，通過其內(nèi)的PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)錄、合成和釋放。除了甲狀腺組織外，許多其他組織和細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)有TSHR表達(dá)，如腎臟、心臟、胸腺、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[3]。在肝細(xì)胞中，TSH通過增加肝臟ATP結(jié)合盒A1亞群(ABCA1)表達(dá)以促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇向細(xì)胞外載脂蛋白的流出，從而增加血漿血脂含量，這個(gè)過程正是TSH通過結(jié)合肝細(xì)胞膜表面的TSHR實(shí)現(xiàn)的[4]。在胰島細(xì)胞中，Rodriguez-Castelan J[5]等通過實(shí)驗(yàn)證明TSHR在大鼠胰腺胰島細(xì)胞的表達(dá)，并且提出TSH可能直接通過TSHR來調(diào)節(jié)胰腺胰島的生長。Jingya Lyu[6]團(tuán)隊(duì)利用抗TSH受體α亞單位的抗體從大鼠胰腺中提取出了62 kDa的氨基酸長鏈，通過氨基酸序列分析證明這個(gè)氨基酸長鏈就是TSH受體α亞單位，他提出TSH可以使胰腺細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖運(yùn)輸有關(guān)的基因表達(dá)增加。另外，Robin[7]報(bào)道了TSHR-Asp727Glu基因多態(tài)性與胰島素抵抗有關(guān)，進(jìn)一步表明TSHR在體內(nèi)葡萄糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。這些甲狀腺外的組織細(xì)胞，尤其是肝臟、胰腺、腎臟、骨骼肌等與機(jī)體葡萄糖代謝關(guān)系密切的組織中存在生理活躍的TSHR，增加了TSH對與甲狀腺疾病相關(guān)的血糖穩(wěn)態(tài)與胰島素分泌的分子機(jī)制研究的可能性。

2 TSH與胰腺：TSH促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成分泌胰島素

臨床上，患有Grave’s病的患者表現(xiàn)出糖耐量異常、高胰島素血癥及胰島素抵抗[8]，而Grave’s病的發(fā)病機(jī)制為刺激性TSHR抗體與TSH競爭特異性結(jié)合的TSHR胞外構(gòu)象表位抗原決定簇，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP生成，甲狀腺細(xì)胞增殖，甲狀腺激素產(chǎn)生和釋放增多[9]。Kapadia KB等[10]認(rèn)為Grave’s病患者胰腺中葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)作用增強(qiáng)是通過刺激性TSHR抗體作用于胰島β細(xì)胞TSH受體引起的。另外，橋本氏病(甲狀腺功能減退)的高水平的TSH也增加了血清胰島素濃度[11]，這些臨床數(shù)據(jù)表明TSHR的激活可能會增加胰島素的分泌。

2.1 TSH促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)與葡萄糖激酶(CK)基因表達(dá)增加，使胰島β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)作用增強(qiáng)

GSIS是胰島β細(xì)胞分泌胰島素的主要機(jī)制。GLUT2和CK是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖磷酸化的關(guān)鍵分子。GSIS機(jī)制依賴于葡萄糖代謝、CK感知周圍葡萄糖濃度以及GLUT2將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至胰島β細(xì)胞內(nèi)三個(gè)步驟[10]。GLUTs是12跨膜結(jié)構(gòu)域，末端的氨基和羧基游離在胞漿內(nèi)，它可以加速葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。GLUTs包含不同的異形體，不同GLUT異形體在葡萄糖代謝中作用不同，這由它的組織表達(dá)模式，底物特異性，運(yùn)輸動力學(xué)，以及在不同的生理?xiàng)l件下的調(diào)控表達(dá)決定[12]。GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)體是胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的組織特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，對胰島β細(xì)胞感知葡萄糖的敏感性至關(guān)重要，在胰島β細(xì)胞加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及促進(jìn)胰島素釋放中發(fā)揮重要的作用[13]。有研究發(fā)現(xiàn)在葡萄糖敏感性降低的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞GLUT2表達(dá)明顯減少[14]。

葡萄糖激酶為GSIS的最主要的限速酶，CK在胰腺細(xì)胞感知周圍葡萄糖的能力中起著關(guān)鍵作用，CK活動可以在GLUT2含量增加的情況下升高。當(dāng)血漿葡萄糖濃度升高時(shí)，葡萄糖由細(xì)胞膜結(jié)合的GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰島β細(xì)胞中，在葡萄糖激酶作用下催化生成葡糖糖-6-磷酸，從而進(jìn)入糖酵解途徑，使細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高，細(xì)胞內(nèi)ATP:ADP比例增加引起細(xì)胞膜ATP敏感性K+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，漿膜電壓門控Ca2+通道開放引起胞外Ca2+內(nèi)流，胞漿內(nèi)Ca2+蓄積觸發(fā)胰島素分泌。

TSH調(diào)節(jié)GLUT2對葡萄糖的敏感性通過代謝信號級聯(lián)和觸發(fā)特定的蛋白質(zhì)激酶A信號通路來實(shí)現(xiàn)。Jingya Lyu[6]等通過設(shè)計(jì)對照試驗(yàn)，利用蛋白質(zhì)印記和實(shí)時(shí)PCR技術(shù)證明了TSH可以促進(jìn)GLUT2 和CK基因表達(dá)，且這種促進(jìn)作用呈劑量依賴性。為了探索TSH誘導(dǎo)GLUT2轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Jingya Lyu等應(yīng)用H-89 (1 μmol/l)，SB (SB203580,1 μmol/l)，STO609 (1 μg/ml)分別抑制蛋白激酶A(PKA)，絲裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)以及Ca2+/鈣調(diào)素蛋白激酶(CaMKK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終證明p38MAPK為TSH上調(diào)GLUT2的表達(dá)的信號通路。TSH通過p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來上調(diào)GLUT2的表達(dá)，增加胰島β細(xì)胞葡萄糖的攝取，從而促進(jìn)胰島素的釋放。

2.2 TSH通過Stard13誘導(dǎo)F-肌動蛋白的局部解聚，加速胰島素顆粒釋放

肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑與解聚是在胰島β細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)胰島素釋放的主要機(jī)制，一方面肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑起到物理屏障的作用，阻礙胰島素顆粒釋放(比如F-肌動蛋白)，另一方面它也通過提供胰島素顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)的軌道參與胰島素的分泌。肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑和解聚依賴于GDP/GTP循環(huán)，這個(gè)循環(huán)是由Rho家族(G蛋白信號蛋白家族之一)來調(diào)控的[15](Rho家族在細(xì)胞器形成、細(xì)胞骨架運(yùn)動、細(xì)胞運(yùn)動以及其他細(xì)胞基本功能中發(fā)揮重要的調(diào)控作用)。近年來研究深入的Rho家族包括Cdc42,Rac1,RhoA三個(gè)成員，他們在調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架運(yùn)動中作用尤為重要，體外的小鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Cdc42和Rac1以及它們的效應(yīng)蛋白PAK1，GEF蛋白Tiam1和RhoGDI對葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)尤其重要[16]。

Stard13是一種RhoGTP酶激動蛋白(RhoGAP)，可以調(diào)節(jié)許多Rho家族的GTP酶，以往被人認(rèn)知是因?yàn)槠湓谀[瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，它可以選擇性地激活RhoA和CDC42，通過抑制肌動蛋白壓力纖維組裝來抑制細(xì)胞生長[17]。在低分化的肝細(xì)胞癌組織中觀察到低水平的Stard13。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，缺少Stard13的肝細(xì)胞癌預(yù)后較差，而Stard13陽性癌癥患者的預(yù)后較好[18]。Stard13作為胰島素分泌的促泌劑開辟了Stard13研究的新領(lǐng)域。Heike Naumann[19]通過大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Stard13作用于Rho家族GTP酶來調(diào)節(jié)F-肌動蛋白細(xì)胞骨架解聚，打破肌動蛋白的物理屏障，從而促進(jìn)胰島素釋放。TSH通過上調(diào)GLUT2表達(dá)引起胰島β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度增加，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度升高時(shí)，糖代謝產(chǎn)物的下游分子通過Stard13調(diào)節(jié)胰島素分泌。TSH通過Stard13誘導(dǎo)F-肌動蛋白的局部解聚在第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌中都發(fā)揮重要的作用，但它卻不會改變胰島素顆粒合成總量，也不會影響胰島β細(xì)胞的體積[19]。此調(diào)節(jié)機(jī)制雖然理論上存在合理性，但尚缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)反應(yīng)TSH與Stard13調(diào)節(jié)的F-肌動蛋白解聚相關(guān)，這可能需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

3 TSH與肝臟：TSH促進(jìn)肝糖異生及糖原分解，抑制糖原合成

肝臟在維持體內(nèi)糖代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。糖異生的主要器官是肝臟，腎臟糖異生作用不足肝臟的1/10。進(jìn)食后，肝臟會增加葡萄糖的吸收，并將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原和脂質(zhì)。在短期禁食期間，肝臟主要通過糖原分解產(chǎn)生和釋放葡萄糖。在長時(shí)間禁食期間，糖原耗盡，肝細(xì)胞通過乳酸鹽、丙酮酸、甘油和氨基酸合成葡萄糖，即糖異生。肝臟調(diào)控糖異生的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)糖異生的限速酶基因轉(zhuǎn)錄，這些基因包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6PK)，PEPCK可以促進(jìn)草酰乙酸的脫羧基作用到磷酸烯醇丙酮酸，而G6PK作用在于水解6-磷酸葡萄糖脫磷酸生成葡萄糖，進(jìn)入葡萄糖生成和糖異生的最后一步。

實(shí)驗(yàn)表明肝臟TSHR敲除后空腹血糖下降，肝臟葡萄糖輸出減少。對肝臟TSHR敲除小鼠實(shí)施葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT，檢測葡萄糖清除率)、腹腔內(nèi)胰島素耐量試驗(yàn)(ITT，檢測胰島素刺激葡萄糖分配能力)、丙酮酸耐受性試驗(yàn)(PTT，檢測肝臟糖異生能力，由于丙酮酸是糖異生的底物，肝臟是糖異生的主要器官，因此PTT被認(rèn)為是反映肝臟葡萄糖生成變化的顯示器)發(fā)現(xiàn)OGTT實(shí)驗(yàn)中，與野生組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠葡萄糖明顯下降，在葡萄糖負(fù)荷后30 min，實(shí)驗(yàn)小鼠的血糖水平為野生型小鼠的62%。ITT實(shí)驗(yàn)兩組間無差異。PTT實(shí)驗(yàn)注射丙酮酸后各時(shí)間點(diǎn)血糖水平均明顯低于野生組，實(shí)驗(yàn)組以注射丙酮酸的時(shí)間和血糖為坐標(biāo)繪制的曲線下面積比野生組小大約25%左右，TSHR敲除小鼠較野生組空腹血糖下降到69%，胰島素敏感性增強(qiáng)，肝糖原檢測較對照組大約增加70%[20]。

3.1 TSH通過使CREB(CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)磷酸化(p-CREB)促進(jìn)肝臟PEPCK和G6PK基因表達(dá)增加，抑制AMP刺激性蛋白激酶(AMPK)表達(dá)

AMPK被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的能量調(diào)節(jié)器，在肝臟葡糖糖代謝中發(fā)揮重要的作用。AMPK可以使糖原合酶磷酸化，從而促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解和糖異生[21]。Andrade[22]的研究表明，TSH能抑制甲狀腺中AMPK的激活(磷酸化)，而在肝臟中，這種關(guān)系依然成立[20]。CREB為TSH調(diào)節(jié)的下游分子，它可以促進(jìn)PEPCK和G6PK基因表達(dá)。暴露于TSH20小時(shí)后，人肝癌細(xì)胞內(nèi)PEPCK和G6PKmRNA表達(dá)較正常分別增加了268%和159%[20]。TSHR敲除的試驗(yàn)小鼠與野生組相比，肝細(xì)胞內(nèi)p-CREB表達(dá)減少，且PEPCK和G6PK表達(dá)減少，PCR檢測PEPCK和G6PK蛋白表達(dá)明顯減少，而p-AMPK以及其下游分子p-GSK3β表達(dá)明顯增加，同時(shí)CK表達(dá)增加。因此得出結(jié)論，TSH一方面使CREB磷酸化激活來促進(jìn)肝臟PEPCK和G6PK基因表達(dá)增加，另一方面，TSH抑制AMPK活化，最終糖異生被激活，糖原合成受抑制，血漿葡萄糖濃度升高。

3.2 TSH通過TSHR/cAMP/PKA途徑激活 CRTC2，促進(jìn)肝糖異生

CRTC2(調(diào)節(jié)CREB轉(zhuǎn)錄因子活性的復(fù)核蛋白家族)在維持肝臟內(nèi)葡萄糖體內(nèi)平衡方面起著至關(guān)重要的作用。空腹時(shí)，CRTC2刺激肝臟糖異生啟動，在這個(gè)過程中cAMP/PKA 使CRTC2的171位絲氨酸脫磷酸而激活，激活的CRTC2促進(jìn)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[23]。為了研究TSH是否通過調(diào)節(jié)糖異生來影響葡萄糖水平以及CRTC2是否與TSH誘發(fā)異常的葡萄糖生成有關(guān)，研究者們制作了模仿人亞臨床甲減(SCH)的模型小鼠，TSH處理的SCH小鼠出現(xiàn)了血糖升高，與之相伴隨的PEPCK和G6PK基因表達(dá)增加。因此，TSH處理的SCH小鼠血糖升高可歸因于其糖異生作用增強(qiáng)。同時(shí)，用組織免疫染色檢測到肝臟內(nèi)CRTC2表達(dá)增加，蛋白質(zhì)印記檢測CRTC2蛋白翻譯也相應(yīng)增加。給人肝癌細(xì)胞株(HepG2)施以TSH與高表達(dá)CRTC2的質(zhì)粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH促進(jìn)了轉(zhuǎn)染CRTC2的質(zhì)粒171位絲氨酸位點(diǎn)的脫磷酸化。同時(shí)給HepG2細(xì)胞注射SQ22536( cAMP 抑制劑)和H89 (PKA抑制劑)結(jié)果抑制了有TSH-TSHR介導(dǎo)的CRTC2，PEPCK和G6PK表達(dá)，表明TSH通過TSHR/cAMP/PKA通路激活 CRTC2[24]，促進(jìn)肝糖異生。

4 TSH與甲狀腺組織:TSH促進(jìn)甲狀腺組織攝取和利用葡萄糖

TSH受體(TSHR)在甲狀腺中建立的生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)濾泡甲狀腺細(xì)胞中甲狀腺激素的合成和分泌;它在控制甲狀腺的生長和發(fā)育中也起著重要作用。近來發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織表達(dá)三種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA:GLUT1或紅細(xì)胞/HepG2/腦亞型，GLUT2或胰腺細(xì)胞/肝亞型，GLUT4或肌肉/脂肪亞型。GLUT1 mRNA占主導(dǎo)地位，GLUT4 mRNA占次要地位，GLUT2 mRNA表達(dá)很少。實(shí)驗(yàn)表明TSH可以誘導(dǎo)GLUT1 mRNA表達(dá)增加，相應(yīng)的增加GLUT1蛋白和2-脫氧葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性，而GLUT4 mRNA表達(dá)減少。TSH對GLUT1和GLUT4 mRNA水平的影響是通過cAMP依賴途徑介導(dǎo)的。這表明在甲狀腺細(xì)胞中，TSH至少部分通過增強(qiáng)GLUT1基因表達(dá)來刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。另有研究表示甲狀腺細(xì)胞顯示出響應(yīng)TSH刺激的葡萄糖攝取增加，但GLUT基因的表達(dá)似乎沒有受到顯著影響，表明TSH通過影響GLUT定位/易位而不是通過增加GLUT基因表達(dá)來影響葡萄糖攝取[26]。TSH通過3-磷脂酰肌醇激酶依賴性信號通路刺激GLUT1向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移，N端糖基化部分參與了GLUT1的轉(zhuǎn)運(yùn)[27]。當(dāng)然，詳細(xì)分析甲狀腺中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，更好地闡明這些基因和蛋白質(zhì)在正常和致病組織中受到調(diào)節(jié)的機(jī)制需要技術(shù)的改進(jìn)及深入的研究。

5 TSH與腎臟

腎臟也參與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，通過糖異生以及從腎小球?yàn)V液重新吸收葡萄糖最終增加血糖濃度。腎臟近曲小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2)重吸收葡萄糖，然后通過位于近曲小管基底外側(cè)膜的GLUT2將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到血液循環(huán)中[28]。研究表明糖尿病人GLUT2和SGLT2的表達(dá)增加[29]。SGLT2 抑制劑，如達(dá)格列凈和坎格列凈，作為新型降糖藥物，它們的作用機(jī)制就是通過抑制SGLT2使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。Teixeira SD[30]的實(shí)驗(yàn)證明T3會增加實(shí)驗(yàn)大鼠24小時(shí)尿量和尿糖含量，從而使血糖下降，這些數(shù)據(jù)可以用在這些動物身上觀察到的腎臟SGLT2表達(dá)顯著降低來解釋，這些結(jié)果表明T3的作用與SGLT2抑制劑相似，SGLT2抑制劑在嚙齒類動物模型中具有抗糖尿病作用，被認(rèn)為是一種新的糖尿病治療策略。雖然證據(jù)表明腎臟存在TSHR表達(dá)[31]，但尚未有證據(jù)表明TSH對腎臟葡萄糖代謝有積極作用。

6 TSH與骨骼肌細(xì)胞

骨骼肌是體內(nèi)胰島素刺激下攝取葡萄糖的主要組織，在糖代謝平衡中發(fā)揮著重要的作用。Min Kyong Moon[32]研究顯示TSH增加骨骼肌胰島素受體底物(IRS)-1蛋白及其mRNA表達(dá)增加從而改善飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠的骨骼肌胰島素敏感性和糖耐量。TSH可以使基礎(chǔ)狀態(tài)及胰島素刺激狀態(tài)下的骨骼肌細(xì)胞(IRS)-1蛋白表達(dá)增加，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加，這是TSH通過PKA/CREB依賴性途徑介導(dǎo)的信號通路實(shí)現(xiàn)的。

7 TSH與子宮內(nèi)膜細(xì)胞

雖然子宮內(nèi)膜在葡萄糖代謝中發(fā)揮作用甚微，但TSH對子宮內(nèi)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及機(jī)制已經(jīng)得到證實(shí)。Lusine Aghajanova[33]等發(fā)現(xiàn)正常人子宮內(nèi)膜細(xì)胞胞漿內(nèi)均存在TSHR免疫染色，增殖期腺上皮的TSHR免疫染色最強(qiáng)，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)均有微弱的TSHR染色，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞在TSH中培養(yǎng)48小時(shí)后，GLUT-1 mRNA 表達(dá)明顯增加，提示TSH通過增加子宮內(nèi)膜GLUT-1表達(dá)來增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

8 小結(jié)

TSH對血糖穩(wěn)態(tài)與胰島素分泌病理生理效應(yīng)表明TSH在與葡萄糖相關(guān)的代謝疾病方面具有新的臨床意義。甲狀腺功能障礙對糖尿病心血管和代謝功能有潛在的有害影響,TSH對血糖、胰島素作用的分子機(jī)制可能部分解釋了這種影響發(fā)生的病理生理過程。因此，對于糖尿病患者要系統(tǒng)的篩查甲狀腺功能，尤其是TSH的檢測尤為重要。對于甲功異常的糖尿病患者需要個(gè)體化地評估病情必要時(shí)要給予系統(tǒng)地治療。針對有甲狀腺功能障礙的糖尿病患者，無論是甲狀腺自身抗體滴度陽性還是TSH升高都要定期做甲功復(fù)查，避免TSH對胰島素及血糖乃至心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的不利影響加重糖尿病的進(jìn)展。