注射低分子肝素致血小板減少的不良反應(yīng)1例并用藥分析

慕佳冶，于 倩，朱 昆

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春130033)

肝素及低分子肝素是目前臨床廣泛應(yīng)用的抗凝藥物，已在冠脈介入術(shù)圍手術(shù)期及靜脈血栓治療中常規(guī)使用。但使用肝素和低分子肝素治療過程中，可能引起血小板計(jì)數(shù)降低(下降≥先前值的50%或新發(fā)血小板計(jì)數(shù)減少<150×109/L)，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)。本文通過對(duì)1 例PCI術(shù)后伴下肢靜脈血栓患者發(fā)生HIT的藥物治療分析，進(jìn)行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，探討HIT的診斷及抗凝方案，總結(jié)臨床藥師對(duì)于此類患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 臨床資料

患者男性58歲，因“發(fā)作性心前區(qū)疼痛10余年，持續(xù)胸痛4小時(shí)”入院。既往于10年前行冠脈造影于RCA近中段預(yù)擴(kuò)后植入藥物支架2枚。術(shù)后間斷服用阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀等藥物對(duì)癥治療，偶感胸痛。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。入院冠脈造影示：LCX全程極重度鈣化，100%閉塞，LAD全程極重度鈣化，近、中段70%-80%狹窄長(zhǎng)病變。RCA中段支架及支架外70%-80%再狹窄，TIMI 3級(jí)。PCI:植入藥物洗脫球囊支架4枚。術(shù)后抗凝應(yīng)用依諾肝素皮下注射3天，同時(shí)抗血小斑聚集、穩(wěn)定斑塊等常規(guī)治療，癥狀緩解出院?；颊叱鲈? d因右下肢水腫持續(xù)加重，再次入院完善檢查，下肢動(dòng)靜脈彩超提示：雙下肢動(dòng)脈硬化樣改變伴斑塊形成，右側(cè)股總靜脈及股淺靜脈內(nèi)低回聲考慮血栓形成。入院診斷：(1)右下肢深靜脈血栓形成；(2)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(①不穩(wěn)定型心絞痛;②冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后)。患者第一次入院PCI術(shù)后藥物治療：依諾肝素鈉40 mg皮下注射 2/日共3天，阿司匹林、氯吡格雷、琥珀酸美托洛爾緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片長(zhǎng)期服用?；颊咴俅稳朐海? d化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：D二聚體 [D-dimer]1.96 mg/L；活化部分凝血活酶時(shí)間 [APTT]42.2 s；纖維蛋白原 [FIB]4.41 g/L；超敏C反應(yīng)蛋白測(cè)定 [hCRP]3.9 mg/L；血小板計(jì)數(shù)[PLT]165×109/L，給予抗凝治療，達(dá)肝素鈉注射液 6500iu 皮下注射 2/日；入院第2 d ，血常規(guī)結(jié)果示PLT 105×109/L，腎功能正常。第3 d 患者自述下肢疼痛未緩解，血常規(guī)結(jié)果示PLT 50×109/L，停用達(dá)肝素鈉注射液，行下肢血管超聲檢查結(jié)果同前，藥師建議改用磺達(dá)肝癸鈉2.5mgih qd抗凝同時(shí)停用阿司匹林，繼續(xù)應(yīng)用氯吡格雷。第4 d 患者一般情況尚可，無嘔血、黑便，無皮膚瘀斑瘀點(diǎn)，無鼻衄、牙齦出血等，血常規(guī)結(jié)果示PLT 40×109/L。第5 d血常規(guī)結(jié)果示PLT 66×109/L，第8 d停用磺達(dá)肝癸鈉加用利伐沙班，PLT 89×109/L，第11日患者下肢腫脹緩解，血常規(guī)結(jié)果示PLT 137×109/L，DSA下行右下肢順行性靜脈造影提示：股淺、股總靜脈血栓已完全再通，血流充盈良好，髂外靜脈狹窄考慮為血腫外壓所致。第13日，血小板計(jì)數(shù) 155 ×109/L，凝血酶原時(shí)間14.5 s，D-二聚體0.45 mg/ L，病情緩解出院。出院繼續(xù)堅(jiān)持口服抗凝、抗血小板藥物治療：利伐沙班片 20 mg 1/日；阿司匹林100 mg 1/日；氯吡格雷75 mg 1/日。

2 討論

2.1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，入院第1 d檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)正常，無感染指征，查體未見其他臟器功能異常，首先排除引起血小板降低的疾病因素。患者既往使用了阿司匹林及氯吡格雷，也可引起血小板減少，但是這兩種藥物引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時(shí)間后發(fā)生，血小板減少程度較輕，且患者既往曾間斷使用阿司匹林和氯吡格雷，均未出現(xiàn)血小板異常情況，故排除其他藥物引起的血小板減少。本次入院低分子肝素鈉共使用2天，使用期間血小板計(jì)數(shù)持續(xù)減少，由初始165×109/L 減少至40×109/L，于停藥后7 d 逐步恢復(fù)正常，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.2 HIT相關(guān)性評(píng)估

HIT 的診斷主要依靠臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，HIT 抗體檢測(cè)可進(jìn)一步明確診斷，但該患者院內(nèi)不具有相關(guān)實(shí)驗(yàn)室抗體檢測(cè)條件。因此選用臨床診斷方法。目前臨床診斷使用最多的是 4Ts 評(píng)分法，根據(jù)評(píng)分診斷 HIT 嚴(yán)重程度，6-8 分為高度，4-5 分為中度，0-3 分為低度，若4Ts評(píng)分為中等或高度可能性，可結(jié)合臨床做出HIT的推定診斷。該患者在第一次入院行PCI，術(shù)后應(yīng)用低分子肝素共3日，3天后患者再入院后檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)正常，使用低分子肝素1日即發(fā)生血小板進(jìn)行性下降(由165×109/L 降至40×109/L)，患者期間基本排除疾病因素及可能的藥物因素，得到為6分高度可能性。

HIT分為兩種類型，HIT Ⅰ型和HIT Ⅱ型。HIT Ⅰ型是一種血小板計(jì)數(shù)輕度、短暫的下降，其機(jī)制可能是由于肝素對(duì)血小板的直接作用(如通過引起非免疫介導(dǎo)的血小板聚集)。通常發(fā)生在肝素暴露的最初2日內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)最低值通常大于100×109/L左右，繼續(xù)使用肝素，血小板計(jì)數(shù)通?；謴?fù)正常。HIT Ⅱ型是一種由抗PF4-肝素復(fù)合物的抗體引起的綜合征(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT)，應(yīng)用肝素后產(chǎn)生抗體Ig，與Fc受體結(jié)合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝狀態(tài)，終致血栓形成，通常血小板下降>50%，血小板計(jì)數(shù)通常<100×109/L，據(jù)國(guó)外報(bào)道平均為(50-80)×109/L[2]，這一現(xiàn)象會(huì)持續(xù)存在直到肝素被消除并用另一種抗凝劑代替肝素。實(shí)驗(yàn)室檢查可檢測(cè)肝素依賴性血小板抗體陽(yáng)性。雖然患者未進(jìn)行PF4抗體檢測(cè)，但根據(jù)其他數(shù)據(jù)推斷該患者為HIT Ⅱ型。

2.3 HIT的抗凝治療藥物選擇

HIT患者由于伴隨的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，以及患者初始疾病，而需要持續(xù)抗凝治療，根據(jù)2013 ASH臨床實(shí)踐指南：成人疑似HIT的評(píng)估與管理[1]，臨床診斷為HIT的患者，停用肝素后推薦應(yīng)用非肝素類抗凝劑(如達(dá)肝素鈉，阿加曲班、比伐盧丁、磺達(dá)肝癸及新型口服抗凝藥)立即開始抗凝治療。所用抗凝藥物的具體種類取決于藥物可用性及醫(yī)療機(jī)構(gòu)。該患者檢測(cè)肝腎功能未見異常，臨床藥師向醫(yī)生建議使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行初始替代抗凝治療?；沁_(dá)肝癸鈉是人工合成的戊聚糖鈉甲基衍生物，活化因子 X 選擇性抑制劑，能選擇性結(jié)合于抗凝血酶Ⅲ，增強(qiáng)對(duì) Xa 因子的中和活性，能有效阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制凝血栓形成[2，5]。

對(duì)于患者此次右側(cè)深靜脈血栓抗凝治療，根據(jù)2016 ACCP指南：靜脈血栓栓塞癥抗血栓治療指南[6]推薦腿部DVT或PE且無癌癥的患者，長(zhǎng)期(3個(gè)月)抗凝治療，推薦達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優(yōu)于維生素K拮抗劑(VKA)(均為2B級(jí))。未接受達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班治療者，建議維生素K拮抗劑，優(yōu)于低分子肝素(LMWH)(2C級(jí))。目前本院可使用的治療深靜脈血栓的新型口服抗凝藥為利伐沙班，那么患者發(fā)生HIT，停用低分子肝素后，可否直接選用利伐沙班進(jìn)行抗凝。雖然從理論上新型口服抗凝劑可有效治療HIT確診患者，但是在超適應(yīng)癥情況下使用這些藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，臨床證據(jù)不足，因此在臨床治療中，往往不首選新型口服抗凝藥治療。同時(shí)有研究表明利伐沙班導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，且利伐沙班與血漿蛋白結(jié)合率高，一旦發(fā)生出血無法透析清除，且無特異性拮抗劑[7]。同時(shí)臨床藥師建議：由于患者血小板降低至50×109/L，低分子肝素鈉皮下注射半衰期3-4 h，發(fā)生HIT停藥后，血小板回升時(shí)間一般為24-48 h[8]，此時(shí)該藥停用尚不足24 h，血小板存可能繼續(xù)降低。而患者 PCI術(shù)后常規(guī)服用阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行雙抗治療，雙抗治療可增加胃腸道出血的發(fā)生率，尤其在血小板計(jì)數(shù)降低的時(shí)機(jī)，研究報(bào)道[9]氯吡格雷的胃部不適或胃腸道出血的不良反應(yīng)發(fā)生率略低優(yōu)于阿司匹林，為降低胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此暫停阿司匹林，繼續(xù)使用氯吡格雷抗血小板聚集，預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。

整個(gè)住院期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否有出血癥狀、體征及凝血功能，未發(fā)生出血事件。入院第3 d停用低分子肝素；第5 d血小板計(jì)數(shù)開始上升；第8 d患者狀態(tài)平穩(wěn)，血小板逐步回升，停用磺達(dá)肝癸鈉，改用口服利伐沙班，口服制劑有助于提高患者出院后長(zhǎng)期抗凝用藥的依從性；第11日血常規(guī)結(jié)果示PLT 137×109/L，DSA下行右下肢順行性靜脈造影提示：股淺、股總靜脈血栓已完全再通，血流充盈良好，髂外靜脈狹窄考慮為血腫外壓所致；第13日血小板計(jì)數(shù) 155×109/L，凝血酶原時(shí)間14.5s，D-二聚體0.45 mg/L，病情緩解出院。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥指導(dǎo)

該患者PCI術(shù)后，右下肢靜脈血栓形成，入院使用低分子肝素抗凝治療，發(fā)生HIT，由于HIT患者常伴隨血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患者自身的靜脈血栓需要抗凝治療，因此臨床藥師將藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)放在抗凝方案的調(diào)整上。藥師特別提醒醫(yī)生，對(duì)于Ⅱ型 HIT 患者輸注血小板是禁忌，可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于磺達(dá)肝癸鈉及利伐沙班之間的抗凝轉(zhuǎn)換，藥師建議應(yīng)于下次注射磺達(dá)肝癸鈉時(shí)開始利伐沙班治療[10]。同時(shí)根據(jù)HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，為低風(fēng)險(xiǎn)，雖然HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)尚未在VTE患者中進(jìn)行驗(yàn)證，仍具有一定臨床參考價(jià)值，結(jié)合患者臨床情況，臨床藥師建議患者采用氯吡格雷加阿司匹林抗血小板，利伐沙班抗凝一個(gè)月的方案，一個(gè)月后復(fù)查靜脈彩超及右腹股溝彩超，制定下一步治療方案。同時(shí)提醒患者如有皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻衄、牙齦出血、尿隱血、大便隱血等出血癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生就診，以便給予相應(yīng)的處理措施。定期復(fù)查血常規(guī)、凝血項(xiàng)；有出血傾向即刻停藥。如果發(fā)生漏服利伐沙班，應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照醫(yī)囑繼續(xù)接受1 次/d 給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍[11]，此期間增加其他藥物使用時(shí)要及時(shí)告知醫(yī)師或藥師；若需要其他有創(chuàng)操作治療需告知醫(yī)生目前正在服用利伐沙班。