體外循環(huán)相關(guān)的血液保護(hù)現(xiàn)狀研究

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體外循環(huán)(cardio pulmonary bypass，CPB)為心血管手術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，極大地促進(jìn)了心臟外科的發(fā)展，并在心臟及大血管手術(shù)中具有舉足輕重的意義，盡管如此，隨著研究的深入，一些問(wèn)題漸漸被發(fā)現(xiàn)，在體外循環(huán)過(guò)程中炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致人體凝血系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)系統(tǒng)被激活，進(jìn)而發(fā)生凝血作用異常，紅細(xì)胞和血小板大量破壞后出現(xiàn)功能異常，從而延長(zhǎng)了機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，引發(fā)術(shù)后出血，增加血液輸注，導(dǎo)致急性腎損傷、急性肺損傷，甚至危及病人生命。此外，異體輸血還會(huì)增加感染病毒性肝炎、艾滋病等風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)激活炎癥基因的表達(dá)，使機(jī)體陷入惡性循環(huán)[1]，如果術(shù)中、術(shù)后異體輸血過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)可能是致命的。因此，采取綜合全面的血液保護(hù)措施，減少術(shù)后出血和同種異體輸血成為亟待解決的問(wèn)題[2]。本研究就CBP對(duì)血液成分造成的影響以及近年來(lái)人們?yōu)閼?yīng)對(duì)這種破壞而采取的一系列措施進(jìn)行總結(jié)。

1 CPB對(duì)血液成分的影響及其機(jī)制

1.1 CPB對(duì)紅細(xì)胞的影響 體外循環(huán)情況下，血液經(jīng)過(guò)由滾軸泵、氧合器、微栓濾器、插管管道等體外循環(huán)裝置時(shí)，血液持續(xù)暴露于非生理性湍流流場(chǎng)及驟然變化的剪切力，由于與管壁碰撞、剪切、壓差等原因使紅細(xì)胞發(fā)生損傷，以及血液進(jìn)入氧合器時(shí)流動(dòng)的血液與氣體接觸時(shí)的剪切力也使紅細(xì)胞發(fā)生破壞；負(fù)壓輔助引流和術(shù)中左、右心房吸引使紅細(xì)胞處于負(fù)壓環(huán)境中，當(dāng)負(fù)壓大于1/3大氣壓時(shí)可引起紅細(xì)胞破裂[3]；使用生物相容性低的人工材料，此外，還有炎癥反應(yīng)過(guò)程中炎癥介質(zhì)對(duì)紅細(xì)胞膜的攻擊，均可誘發(fā)紅細(xì)胞變形、細(xì)胞膜損傷、破裂，甚至發(fā)生急性溶血。

1.2 CPB對(duì)白細(xì)胞的影響 當(dāng)血液通過(guò)體外循環(huán)管路等異物時(shí)，釋放大量炎癥介質(zhì)，白細(xì)胞在多種介質(zhì)(血小板激活因子、凝血酶、組胺等)參與下被激活，激活的白細(xì)胞可釋放花生四烯酸、細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白酶、氧自由基等誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，引起溶血，從而導(dǎo)致組織及腦、肺、腎等重要器官損傷[4]。

1.3 CPB對(duì)血小板影響 由于預(yù)充液的稀釋、肝素和魚(yú)精蛋白的應(yīng)用、血流剪切應(yīng)力、血液與非生物相容性管道接觸以及滾壓泵對(duì)血小板的直接破壞等，血小板被激活，活化的血小板沉淀在濾網(wǎng)表面及內(nèi)臟器官內(nèi)，形成大量栓子，致使血液中血小板數(shù)量急劇下降，血小板黏附、聚集功能受損，這也是引起CPB術(shù)后出血及栓塞事件的重要原因[5]。

1.4 CPB對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響 CPB管道內(nèi)的血液與非生理性人工材料接觸，可觸發(fā)接觸途徑激活，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，導(dǎo)致組織纖溶酶原激活劑(t-PA)釋放，纖溶系統(tǒng)啟動(dòng)，增加纖維蛋白沉積，此外，血液稀釋可引起凝血-纖溶系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)產(chǎn)生凝血酶，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白[6]。

2 血液保護(hù)措施

2.1 體外循環(huán)預(yù)充液 20世紀(jì)50年代體外循環(huán)開(kāi)始發(fā)展時(shí)采用全血預(yù)充管道系統(tǒng)，但發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)后血液破壞嚴(yán)重，術(shù)后并發(fā)癥多，血液需求量大。20世紀(jì)70年代晶體膠體混合預(yù)充液應(yīng)用于臨床，血液稀釋大大減低了體外循環(huán)的并發(fā)癥且減少庫(kù)血應(yīng)用，節(jié)省了血液資源。為減輕機(jī)體基礎(chǔ)代謝的氧耗，低溫廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)。研究表明：隨著溫度降低，血液黏滯度逐漸升高，溫度每下降10 ℃，血液黏滯度增加20%～25%，導(dǎo)致外周阻力增加，影響重要組織及器官的有效灌注，這也是造成術(shù)后器官損傷的重要因素[7]。中深度血液稀釋可明顯降低血液黏滯度，使紅細(xì)胞能夠懸浮在血液中，不易發(fā)生聚集、破裂，減少并發(fā)癥。在體外循環(huán)過(guò)程中采用液體預(yù)充技術(shù)，達(dá)到血液稀釋的目的，降低血液黏滯度，增加組織、臟器的灌注，減少并發(fā)癥，但是過(guò)度血液稀釋，可能減少重要組織器官氧供，導(dǎo)致重要器官缺血、缺氧、水腫，從而引發(fā)功能障礙。因此一個(gè)安全的稀釋濃度是血液保護(hù)的關(guān)鍵。 由于術(shù)前禁飲食，手術(shù)當(dāng)天病人血液呈濃縮狀態(tài)以及心臟手術(shù)中出血量大，合理范圍的血液稀釋，降低單位血中血紅蛋白含量，在單位失血量的同時(shí)不僅能顯著降低術(shù)中血紅蛋白丟失量，保證重要組織、器官的氧供及血液灌注。減少血制品用量，避免異體血使用所造成的各種輸血相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)還能減輕血液炎性因子激活和釋放，減輕炎癥反應(yīng)，降低血液黏性，利于組織灌注，是臨床上普遍應(yīng)用的體外循環(huán)技術(shù)和血液保護(hù)方法。目前臨床上常用的膠體預(yù)沖液包括乳酸林格液、琥珀明膠和羥乙基淀粉。各種液體不同程度血液稀釋后對(duì)術(shù)中、術(shù)后凝血功能的影響以及對(duì)血小板的功能是否有影響，最佳稀釋范圍需要進(jìn)一步明確。卞璐瑜等[8]研究表明，預(yù)沖液不同程度的稀釋對(duì)凝血功能影響不同，30%的血液稀釋可使整體凝血功能維持一個(gè)正常范圍，當(dāng)血液達(dá)到50%稀釋時(shí)，凝血功能顯著下降，因此在臨床工作中，30%的血液稀釋可能是血液稀釋的一個(gè)安全范圍。同時(shí)，選擇不同預(yù)沖液對(duì)術(shù)后凝血功能的影響也存在一定差異。與乳酸林格液相比，琥珀明膠和羥乙基淀粉能夠明顯地影響凝血功能，且羥乙基淀粉作用更加明顯，琥珀酰明膠和羥乙基淀粉對(duì)凝血功能的影響機(jī)制可能具有抗血小板作用，減少血小板糖蛋白表達(dá)；影響血小板啟動(dòng)凝血系統(tǒng)的功能。

2.2 急性等容血液稀釋(acute normovolemic hemodilution，ANH) ANH是指在病人麻醉到開(kāi)胸前，根據(jù)病人的血細(xì)胞比容、體重及估計(jì)術(shù)中及術(shù)后失血量，由靜脈或動(dòng)脈取一定量的血液，同時(shí)從另一條輸液通路輸入與采血量相等的膠體液，維持病人正常的滲透壓以及血容量[9]。該方法同樣利用血液稀釋理論，達(dá)到減少術(shù)中及術(shù)后紅細(xì)胞、血紅蛋白的丟失以及減少異體輸血，此外，放出的自體血由于不與體外循環(huán)泵管的直接接觸，血液中的血小板、白細(xì)胞以及炎癥介質(zhì)未被激活，避免了炎癥反應(yīng)，且回輸后起到止血作用，同時(shí)ANH可以稀釋自身血細(xì)胞，減輕CPB對(duì)紅細(xì)胞的破壞，減輕炎癥反應(yīng)[10]。ANH廣泛用于臨床各個(gè)外科的一個(gè)最大優(yōu)勢(shì)是其技術(shù)比較成熟，成本低。但ANH也存在一些局限性，例如貧血、菌血癥、膿毒癥、低射血分?jǐn)?shù)以及其他風(fēng)險(xiǎn)[11]，但其卻避免了同種異體輸血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于心臟手術(shù)的病人應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證及禁忌證。ANH主要適應(yīng)證[12]：①擇期手術(shù)病人，尤其適合于術(shù)前血細(xì)胞比容高的病人；②曾有輸血反應(yīng)以及有免疫抗體形成的病人；③稀有血型或配血困難者；④高度出血風(fēng)險(xiǎn)的病人；⑤拒絕輸血的病人。禁忌證主要包括：①存在膿毒癥或發(fā)熱的病人；②存在貧血或血細(xì)胞比容低下的病人；③存在慢性阻塞性肺部疾病以及慢性肺心病的病人；④既往有發(fā)生過(guò)遲發(fā)型獻(xiàn)血相關(guān)暈厥史；⑤腫瘤病人，特別是懷疑有瘤體破裂或有癌栓形成的病人；⑥有高血壓或冠心病、心律失常等嚴(yán)重心功能不全的病人；⑦有嚴(yán)重肝腎功能不全者。

2.3 自體血小板分離回輸?shù)膽?yīng)用 絕大多數(shù)的心內(nèi)直視手術(shù)需要使用體外循環(huán)，體外循環(huán)開(kāi)始時(shí)，引入體外循環(huán)機(jī)的血液與泵管大面積接觸，使血小板和凝血系統(tǒng)激活，加之體外循環(huán)泵對(duì)血液及血小板的破壞，使術(shù)后血小板水平下降，出血增加。Tsujita等[13]研究表明在體外循環(huán)轉(zhuǎn)流10 min，血液中無(wú)功能血小板顯著增加，正常功能型血小板數(shù)量顯著降低。體外循環(huán)時(shí)間越長(zhǎng)，術(shù)后出血傾向就越大，因此有學(xué)者提出在麻醉誘導(dǎo)完成后，全身肝素化前可以應(yīng)用自體血小板分離回輸技術(shù)將自身血小板采集，使用Cell saver 的耗材，枸櫞酸鈉抗凝，開(kāi)展三個(gè)采集循環(huán)，在肝素化之前完成血小板分離，形成濃縮紅細(xì)胞、血漿和富含血小板血漿三種成分，類(lèi)似急性等容性血液稀釋，在采血的同時(shí)給予等容量的膠體液，以維持循環(huán)穩(wěn)定[14]。但術(shù)前血小板分離技術(shù)優(yōu)于這種全血采集方式。分離出來(lái)的血液成分保存簡(jiǎn)單，除血小板以外的所有血液成分可以常溫保存6 h，血小板的保存需要室溫(22±2)℃下的輕微振蕩保存，時(shí)限6 h。在體外循環(huán)術(shù)后，魚(yú)精蛋白中和后，血小板回輸，糾正術(shù)后因血小板降低而導(dǎo)致的凝血功能障礙。羅智超等[15]對(duì)72例主動(dòng)脈夾層(Stanford A)病人行全主動(dòng)脈弓置換術(shù)，術(shù)中均使用自體血小板分離技術(shù)，術(shù)后輸自身血制品，結(jié)果表明：血小板分離量及分離前后激活全血凝固時(shí)間(activated clotting time of whole blood，ACT)值差異不明顯，術(shù)中出血及用血差別不明顯，但術(shù)后血小板數(shù)量遠(yuǎn)高于對(duì)照組，由于自體血的使用，在總的輸血量差異不大的情況下，自體血的使用節(jié)省了血液資源。但自體血小板回輸技術(shù)使用有其安全性和局限性[16]。目前，尚未有確切證據(jù)證明術(shù)前提取多少血小板能夠達(dá)到血液保護(hù)的目的；心臟外科病人的特殊性，例如，病人長(zhǎng)期口服抗凝藥物以及不同等級(jí)心功能病人每次提取的血小板量，這些安全問(wèn)題也有待驗(yàn)證。

2.4 CPB期間“血液麻醉藥物”的應(yīng)用 術(shù)前，運(yùn)用藥物選擇性抑制血液中某些成分，使血液成分中的炎癥介質(zhì)不被激活或者處于“冬眠狀態(tài)”，亦或是暫時(shí)停止CPB過(guò)程中的凝血過(guò)程的進(jìn)展及全身炎癥反應(yīng)，待體外循環(huán)結(jié)束后又被重新“復(fù)蘇”，由于此過(guò)程類(lèi)似于麻醉過(guò)程，因此又稱“血液麻醉藥物”。目前該類(lèi)藥物主要包括：鹽酸戊乙奎醚、烏司他丁、抗纖溶劑，鹽酸戊乙奎醚是一種長(zhǎng)效的抗膽堿能藥物，可能是通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生及激活來(lái)抑制體外循環(huán)術(shù)后的炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥[17]；烏司他丁為一種廣譜酶抑制劑，通過(guò)抑制體外循環(huán)過(guò)程中受損內(nèi)皮血管釋放的炎癥介質(zhì)來(lái)發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)能有效清除氧自由基，起到抗炎及重要器官的保護(hù)作用[18]；抗纖溶劑可通過(guò)抑制凝血途徑從而達(dá)到減少凝血因子消耗，以及抑制纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)等過(guò)程來(lái)達(dá)到血液保護(hù)的目的。

2.5 抗纖溶劑的使用 體外循環(huán)過(guò)程中大劑量的肝素化直接激活纖溶系統(tǒng)，同時(shí)抑制抗纖溶酶，打破纖溶系統(tǒng)-抗纖溶系統(tǒng)的平衡，使體外循環(huán)過(guò)程中全身血液處于低凝狀態(tài)，體外循環(huán)停機(jī)后使用魚(yú)精蛋白中和肝素后，纖溶酶很快恢復(fù)到正?；钚裕估w溶酶在停機(jī)后42～72 h才能恢復(fù)正常，同時(shí)一些炎癥釋放因子激活組織性纖溶酶原激活物(t-PA)，將絡(luò)氨酸纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進(jìn)纖維蛋白的降解，此時(shí)體內(nèi)處于纖溶亢進(jìn)時(shí)期。因此抗纖溶劑的使用是血液保護(hù)的關(guān)鍵一步，臨床上使用的抗纖溶劑包括抑肽酶(aprotinin，AP)、氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)等，抑肽酶曾被認(rèn)為是最有效的抗纖溶劑，尤其是在二次開(kāi)胸止血的手術(shù)中，有Meta分析表明，大劑量抑肽酶能顯著降低72%濃縮紅細(xì)胞的使用，且可使術(shù)中總出血量降低53%，同時(shí)使用抑肽酶對(duì)手術(shù)死亡率、心肌梗死、腎衰竭沒(méi)有影響，且有益于降低術(shù)后中風(fēng)等發(fā)生率[19]，但隨后越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，病人術(shù)后腎功能不全的發(fā)生率有所增加[20]，病人30 d內(nèi)死亡率升高；Brown等[21]研究表明每100例接受抑肽酶治療的心臟病病人中，就有5例在術(shù)后早期出現(xiàn)血清肌酐升高，但并不增加術(shù)后腎衰竭的發(fā)生率。很多研究表明大劑量抑肽酶的使用優(yōu)于任何劑量氨基己酸的治療，但與氨甲環(huán)酸的作用相近，2007年以后，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道抑肽酶會(huì)增加病人30 d內(nèi)死亡率，導(dǎo)致其應(yīng)用前景受限，但由于其對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)病人以及大出血病人止血方面的優(yōu)勢(shì)，2011年—2012年歐洲及加拿大重新將其引入臨床，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)抑肽酶的監(jiān)管，目前在國(guó)際上，抑肽酶也有重新進(jìn)入臨床的可能。一項(xiàng)Meta分析[22]將前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與觀察性試驗(yàn)合并，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，氨甲環(huán)酸能顯著降低47%濃縮紅細(xì)胞用量、67%血制品用量以及48%二次手術(shù)的發(fā)生率。氨甲環(huán)酸的作用與抑肽酶相似，是目前應(yīng)用最廣泛的抗纖溶藥。氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸類(lèi)似物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性占領(lǐng)纖維蛋白原或纖維蛋白與血小板受體上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)從而對(duì)纖溶酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；同時(shí)通過(guò)抑制纖溶酶對(duì)血小板上GpIb受體的作用，保持血小板形態(tài)的完整，維持血小板具有聚集、黏附等功能[23]。

在體外循環(huán)過(guò)程中，血小板聚集、激活，釋放纖溶酶原、纖維蛋白原等觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血液中血小板數(shù)量減少、功能降低，也是造成術(shù)后出血的重要原因，血小板抑制劑可通過(guò)抑制血小板受體復(fù)合物與纖維蛋白的交聯(lián)，從而抑制血小板破壞。去氨加壓素(DDAVP)是人體精氨酸加壓素的衍生物，能增強(qiáng)血小板功能并激活凝血因子Ⅷ，達(dá)到止血功效，有研究證實(shí)去氨加壓素能輕度減少術(shù)中出血，但不能減少術(shù)后異體血的輸注[24]。

2.6 超濾技術(shù)的應(yīng)用 體外循環(huán)下，由于大量預(yù)充液的輸入，使機(jī)體處于一種稀釋性低凝狀態(tài)，表現(xiàn)為低濃度的纖維蛋白原和凝血因子。超濾技術(shù)是利用半透膜將血液中水分及小分子物質(zhì)濾出體外，而大分子物質(zhì)如血紅蛋白、血細(xì)胞、白蛋白等物質(zhì)則不能被濾出，類(lèi)似于腎臟中原尿的形成；此外，超濾還能有效濾出絕大多數(shù)的炎癥介質(zhì)、血尿素氮、肌酐等小分子有害物質(zhì)，降低血液中的炎性介質(zhì)如補(bǔ)體、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等的釋放，從而減輕炎癥因子對(duì)凝血系統(tǒng)的激活，降低腎臟負(fù)擔(dān)[25]；一定程度上增加血細(xì)胞比容和血漿蛋白濃度，提高血液攜氧能力；增加血小板及凝血因子含量，有利于凝血恢復(fù)，降低了異體輸血量。然而，超濾也有濾出電解質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)中需檢測(cè)血?dú)夥治鲋笜?biāo)，并注意補(bǔ)充鉀離子及鈣離子[26]。常規(guī)超濾技術(shù)由于其連接管道不經(jīng)過(guò)體外循環(huán)機(jī)的滾輪泵，無(wú)法準(zhǔn)確控制進(jìn)入超濾器的血流量，在常規(guī)超濾的過(guò)程中部分血液分流入超濾器，導(dǎo)致組織灌注減少。因此，需要適當(dāng)提高灌注流量以保證組織器官的正常灌注。由于常規(guī)超濾出的液體量少，達(dá)不到降低炎癥介質(zhì)及代謝產(chǎn)物的效果，在濃縮血液方面的功能有局限，因其有效濾過(guò)壓難以掌握，有可能加劇血細(xì)胞的破壞。改良超濾技術(shù)則運(yùn)用腎小球?yàn)V過(guò)原理，避免了血液分流，不影響術(shù)中器官灌注，更加有效濾出體內(nèi)的水及代謝廢物[27]。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，體外循環(huán)過(guò)程的血液保護(hù)是多方面的綜合措施，旨在減少凝血因子激活、消耗，減少術(shù)中、術(shù)后出血，減少異體輸血，達(dá)到血液保護(hù)的目的，其中最重要的是改變術(shù)者輸血的觀念，嚴(yán)格執(zhí)行外科輸血規(guī)則，重視各種血液保護(hù)措施的運(yùn)用，才能真正達(dá)到血液保護(hù)目的；心臟手術(shù)過(guò)程中及術(shù)后因輸血引起的過(guò)敏性休克甚至心臟驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥在臨床上并不少見(jiàn)，心臟手術(shù)中，如何合理使用血制品，這也是非常值得探討的一個(gè)問(wèn)題。