CysC與冠心病相關(guān)性的研究進(jìn)展

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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病(CHD)，是動(dòng)脈硬化導(dǎo)致器官病變的最常見(jiàn)類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病。本病多發(fā)于40歲以上成人，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高；近年來(lái)發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)，已成為威脅人類健康的主要疾病之一。其中急性冠脈綜合征(ACS)則更為兇險(xiǎn)。目前關(guān)于冠心病病人的危險(xiǎn)分級(jí)，尤其是其不良事件，即死亡或急性心力衰竭等，已經(jīng)成為熱點(diǎn)話題。故尋找更好、更準(zhǔn)確的生物學(xué)標(biāo)志顯得尤為重要。早些年的研究中顯示胱抑素C(CysC)是一種新型的反映腎功能損害的指標(biāo)，作用優(yōu)于肌酐，且在輕度腎損害的病人中尤為突出[1]。近期發(fā)現(xiàn)CysC與各種類型的冠心病病人均有相關(guān)性?，F(xiàn)就CysC與冠心病的相關(guān)性研究新進(jìn)展綜述如下。

1 CysC

胱抑素是一種內(nèi)源性的低分子量蛋白質(zhì)，其通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶和控制蛋白水解來(lái)發(fā)揮作用?，F(xiàn)研究表明共有3種類型的胱抑素：細(xì)胞內(nèi)的CysA、CysB，細(xì)胞外的CysC、CysS、CysSA、CysSN等及大或者小分子量的激肽，其中對(duì)CysC的探究較為透徹。CysC是一種小分子量、非脂溶性的生物標(biāo)志物，它只能由腎臟清除，能自由透過(guò)腎小球基底膜并被近曲小管全部重吸收而腎小管不再分泌，可見(jiàn)CysC是反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想內(nèi)源性指標(biāo)。研究表明CysC與年齡、細(xì)胞死亡、細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白分解、細(xì)胞變異、某些細(xì)胞的增殖分化、抗原的加工和呈遞有關(guān)[2]。

2 CysC與冠心病的相關(guān)性

近年來(lái)，已有國(guó)內(nèi)外研究表明了CysC與CHD的直接相關(guān)性，特別是作為CHD病人發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)因素的價(jià)值[3]。關(guān)于其致病機(jī)制，有研究表明，CysC及其片段可能通過(guò)粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能而參與到炎癥反應(yīng)中。Lodh等[4]研究顯示血清CysC水平與超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)呈正相關(guān)關(guān)系，CysC在CHD病人的發(fā)展中起著重要的作用，并由此認(rèn)為其促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制是通過(guò)炎癥反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Dandana等[5]為證實(shí)CysC在預(yù)測(cè)冠心病方面的價(jià)值，研究了305例有冠狀動(dòng)脈病變病人的生物學(xué)指標(biāo)(危險(xiǎn)因素)，發(fā)現(xiàn)CysC每升高0.1 mg/L、hsCRP每升高2 mg/L、高密度脂蛋白每下降0.2 mmol/L、同型半胱氨酸每升高1.51 μmol/L，患CHD的概率分別增高34%、12%、5%、22%；進(jìn)一步通過(guò)證實(shí)CysC和這些指標(biāo)密切相關(guān)，尤其是與hsCRP的相關(guān)性，間接說(shuō)明其可以作為預(yù)測(cè)冠心病病人病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。在一些特殊人群中，這種相關(guān)性仍存在：在老年病人中，CysC作為心血管事件及死亡率預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值更為準(zhǔn)確及重要；即便在矯正了年齡和其他危險(xiǎn)因素影響后，CysC仍是死亡及心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6-7]。Sugiyama等[8]研究了456例無(wú)慢性腎功能不全的冠狀動(dòng)脈鈣化病人(42%為女性)，將這些病人以性別分組，按照鈣化評(píng)分將每組分為輕度(<10分)、中度(11～399分)、重度(≥400分)，發(fā)現(xiàn)在女性病人中，CysC水平隨著病情嚴(yán)重程度而升高，而在男性病人中未見(jiàn)此種變化；故證明血清CysC水平對(duì)于預(yù)測(cè)女性的冠狀動(dòng)脈疾病有重要作用。Shafranskaya等[9]研究表明，行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療的冠心病病人，無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后測(cè)量的血清CysC水平，均對(duì)住院期間的心血管病事件有預(yù)測(cè)價(jià)值；作為上述試驗(yàn)的補(bǔ)充，Dardashti等[10]對(duì)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的冠心病病人平均隨訪3.5年，指出術(shù)前測(cè)量的血清CysC水平可作為院外死亡率的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。另有研究對(duì)CysC這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，測(cè)算出其敏感性及特異性分別為75.5%和75.0%[11]。

2.1 CysC與急性冠脈綜合征(ACS) ACS是冠心病中一種危險(xiǎn)、進(jìn)展迅速的類型，是由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，被認(rèn)為是大多數(shù)ACS發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。

2.2 CysC與不穩(wěn)定型心絞痛 粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定破裂、糜爛是UA病人的病理學(xué)特征，在斑塊破裂的基礎(chǔ)上，血小板聚集、血栓形成、冠狀動(dòng)脈栓塞和痙攣，引發(fā)心肌缺血、心絞痛。李冠蘭等[14-15]研究認(rèn)為，均使用Braunwald分級(jí)法將病人分成3組，并選取同期健康者作為對(duì)照，比較各組CysC水平及陽(yáng)性率。提示血清CysC水平對(duì)UA的診治及病情嚴(yán)重程度有指導(dǎo)意義。李鐵嶺等[16]共收集167例年齡大于75歲的高齡胸痛病人，測(cè)量其CysC水平，并隨訪6 個(gè)月內(nèi)主要心血管事件、病死率和再入院率。結(jié)果高Cys C 組病人終點(diǎn)事件發(fā)生率高于對(duì)照組。表明CysC可作為不穩(wěn)定型心絞痛病人近期心血管事件的預(yù)測(cè)因子。

2.3 CysC與STEMI 李?yuàn)萚17]選取STEMI病人321例，根據(jù)CysC水平分為C1組(<0.65 mg/L)、C2組(0.65～1.04 mg/L)、C3組(>1.04 mg/L)，并根據(jù)Gensini評(píng)分將病人分為輕中度病變組(≤80分)及重度病變組(>80分)，發(fā)現(xiàn)：C3組Gensini評(píng)分較其他兩組明顯升高，CysC與冠心病Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明CysC對(duì)STEMI病人重度冠狀動(dòng)脈病變具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Sliva等[18]將153例于急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后的STEMI病人納入研究，其中15例于住院期間發(fā)生了心源性休克或死亡，CysC水平(1.02±0.44)mg/L；進(jìn)一步對(duì)130例病人進(jìn)行隨訪，其中死亡11例，再發(fā)心肌梗死7例，較高的CysC水平與這些不良事件相關(guān)。故研究得出結(jié)論：經(jīng)PCI治療后的STEMI病人，血清CysC水平可以作為住院期間或者是長(zhǎng)期不良事件的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。谷云飛等[19]對(duì)220例STEMI病人及350名正常體檢者(年齡均小于45歲)的兩組資料進(jìn)行對(duì)比分析，研究CysC水平在青年ST段抬高型病人中的預(yù)測(cè)價(jià)值。發(fā)現(xiàn)STEMI組CysC水平明顯高于對(duì)照組，而肌酐兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)CysC為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)發(fā)現(xiàn)CysC與C反應(yīng)蛋白(CRP)具有相關(guān)性，推測(cè)CysC可通過(guò)炎癥造成青年人STEMI的發(fā)生。這與之前的研究結(jié)果相符[20-21]。

2.4 CysC與非ST段抬高型心肌梗死 Windhauwen 等[22]通過(guò)對(duì)1 128例病人進(jìn)行研究和隨訪，按照胱抑素水平分成1組(CysC<0.86mg/L)、2組(CysC0.86～1.01 mg/L)、3組(CysC>1.01 mg/L)，1組、2組、3組4年內(nèi)死亡率分別為3.4%、6.2%、13.5%；3年內(nèi)心肌梗死再發(fā)率為5.5%、7.5%、9.8%。故得出結(jié)論：血清CysC水平對(duì)于肌鈣蛋白升高的NSTEMI病人的死亡率及再發(fā)心肌梗死率預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。kerbolm等[23]利用PLATO研究方法對(duì)16 401例ACS病人及其1年內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件的概率進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)CysC水平每上升0.35 mg/L，在矯正了相關(guān)因素影響后，ACS病人的風(fēng)險(xiǎn)比上升1.45；CysC水平高于1.11 mg/L的病人，其終點(diǎn)事件概率增長(zhǎng)為21%。這種增長(zhǎng)趨勢(shì)在全部ACS病人或NSTEMI病人及極其少數(shù)STEMI病人中可見(jiàn)。該研究證明：在NSTEMI病人的1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生率中，血清CysC為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Ristiniemi等[24]首先選取了NSTEMI病人245例，并用干燥試劑、雙單克隆抗體試驗(yàn)方法對(duì)病人CysC水平進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)記錄1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生概率。研究表明在接下來(lái)的1年內(nèi)有34例病人再發(fā)心肌梗死，25例病人死亡。在矯正了一些非生物學(xué)標(biāo)志的影響因素后，高水平的CysC是這些終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Manzanofernández等[25]的研究納入了226例NSTEMI病人，于入院24 h內(nèi)采集血樣檢驗(yàn)微量白蛋白、CysC、肌酐等指標(biāo)。隨訪859 d后有24例(10.6%)病人死亡。發(fā)現(xiàn)這些死亡病人有著更高的微量白蛋白、CysC、血肌酐值以及更低的腎小球?yàn)V過(guò)率值。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)論：在矯正相關(guān)因素后，CysC是NSTEMI病人全因死亡率的預(yù)測(cè)因子。

3 小 結(jié)

通過(guò)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究，從臨床試驗(yàn)角度探討CysC與冠心病之間存在著的密切聯(lián)系。由于CysC產(chǎn)生水平的恒定，其作為冠心病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)冠心病的診斷、病情評(píng)估等有一定的臨床價(jià)值，為冠心病的治療提供新思路。但目前CysC與冠心病相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，其在冠心病各臨床分型間的差異及參與冠心病的具體機(jī)制尚不確定，還有待于進(jìn)一步研究。