益氣活血中藥抗血栓作用研究進展

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血栓形成是多種疾病的病因或并發(fā)癥，如腦血管疾病、冠心病、肺血栓栓塞癥、手術或外傷后的深靜脈栓塞等[1]。血栓形成是心腦血管事件發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。血栓是血流在心血管系統(tǒng)血管內面剝落處或修補處表面所形成的小塊，是在活體的血管系統(tǒng)中形成的凝塊栓子，其形成機制涉及血管壁、血小板、凝血、纖溶和血流改變。根據部位和組分的不同，血栓可分為白色血栓、紅色血栓、混合血栓和透明血栓。

血栓形成與中醫(yī)的血瘀證在生理病理認識方面非常相似，血液充盈、心氣充沛和脈道通利是血液正常運行的基本條件，任何一個環(huán)節(jié)異常都會導致血行不暢，乃致血栓形成[2]。中醫(yī)學認為氣血既是構成人體的最基本物質，也是維持人體生命活動的物質基礎?！皻鉃檠畮?”“氣行則血行”，氣虛血瘀是導致血栓發(fā)生的重要病機之一。益氣活血法，是指用補益氣血、活血化瘀的藥物來治療血管瘀阻不通所致的病癥，以達到氣血沖和、脈道通利、恢復機體正常功能的目的，益氣活血法是中醫(yī)臨床治療血瘀證的有效方法。

目前預防和治療血栓的西藥主要是抑制血小板聚集的藥物。流行病學調查結果顯示，5%～45%服用阿司匹林的病人及4%～30%服用氯吡格雷的病人未能從抗血小板治療中獲得理想效果[3-4]，且不同西藥的聯合應用可能導致某些病人在經皮冠狀動脈介入術后發(fā)生血栓栓塞事件的危險性增加[5]。其可能原因在于血栓的形成是多因素、多作用機制參與的復雜過程，而現有的抗血小板藥物往往僅針對其中的某個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用[6]。目前西藥抗血小板聚集及抗凝藥物常規(guī)劑量往往不能達到預期效果，而增加治療量使出血風險以及消化道不良反應提高，終點獲益率下降，而益氣活血類中藥類多為補益類藥物，無毒副作用。因此，本研究對益氣活血類中藥復方、中成藥及中藥單體的研究進展進行綜述，為益氣活血中藥預防和治療血栓性疾病提供科學依據。

1 益氣活血復方

益氣活血復方在抗血栓方面研究和應用較多。臨床上益氣活血類中藥復方單用或聯合抗血小板藥物，多用于關節(jié)置換術后預防靜脈血栓的發(fā)生。另外，實驗性研究多利用動物靜脈血栓、動脈血栓或急性血栓動物模型研究益氣活血類中藥復方抗血栓的功效。

1.1 臨床應用 深靜脈血栓常發(fā)生于手術后及多種原因造成肢體活動受限或長期臥床的病人。深靜脈血栓屬于中醫(yī)“脈痹”范疇，主要由血液氣化功能失調，營衛(wèi)稽留于經脈之中，致經脈壅遏不通，或因風寒濕邪損傷經脈而脈痹血凝、阻塞脈道所致[7]。關節(jié)置換術后存在發(fā)生血液高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓的高風險，益氣活血法可預防術后下肢深靜脈血栓的發(fā)生[8]。李書良等[9]對60 例全膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓病人采用生黃芪、生地黃、黨參、丹參、紅花等組成的益氣活血通絡湯治療，并與低分子肝素鈣作對照，治療14 d后，低分子肝素鈣組有1例出現輕微靜脈血栓，益氣活血通絡湯治療組沒有出現靜脈血栓。提示益氣活血通絡湯能有效防治全膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓的發(fā)生，療效與低分子肝素鈣相當。邵正海等[8]通過對90例全髖關節(jié)置換術老年病人治療發(fā)現，補腎益氣活血類中藥聯合利伐沙班治療病人的凝血酶原時間、部分凝血酶活化時間、纖維蛋白原與D-二聚體水平明顯低于單用利伐沙班治療病人，術后深靜脈血栓發(fā)生率也明顯降低。益氣活血方聯合低分子肝素鈣對預防股骨頭置換術后高齡病人深靜脈血栓形成有較好的作用，與單用低分子肝素鈣組相比，聯合用益氣活血方可使凝血指標凝血酶原時間等明顯延長，纖維蛋白原水平降低[10]。有研究表明，黃芪、葶藶子、車前子、茯苓、丹參、木香組成的益氣活血方可以改善益氣活血法治療慢性心力衰竭病人血栓前狀態(tài)[11]。

1.2 動物模型研究 張力等[12]建立了兔深靜脈血栓模型，益氣活血法通過組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和纖溶酶原激活抑制物(PAI-1)的調節(jié)，使體內纖溶系統(tǒng)的功能維持在相對高的水平，通過保護血管內膜及抑制和(或)減輕靜脈血栓形成后的炎癥反應來防治深靜脈血栓。由熟地黃、川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花、牛膝、枳殼、甘草、水蛭、黃芪組成的益氣活血方劑，可明顯升高深靜脈血栓模型大鼠血漿D-二聚體及凝血酶原時間，并能減輕血栓形成后的炎癥反應[13]。益氣活血中藥配伍雙聯抗血小板治療可使體外血栓長度、濕重、干重顯著降低，凝血指標改善，血小板最大聚集率下降，6-酮-前列腺素含量升高，從而可進一步抑制急性心肌梗死大鼠頸動脈血栓形成[14]。神腦康片由知母、川芎、黃芪、葛根、白芍、三七等益氣活血類中藥組成通過急性血瘀大鼠模型的研究表明，神腦康具有延長凝血酶原時間，降低纖維蛋白原，抑制血栓素B2水平和上調6-酮-前列腺素等血栓指標，發(fā)揮抗血栓作用[15]。

2 益氣活血類中成藥

有法必有藥，中藥乃至中成藥研究對血栓形成的認識和防治均取得了一定的成果，尤其在緩解臨床癥狀方面具有明確的療效。目前，益氣活血類中成藥有復方血栓通膠囊、血栓心脈寧、心悅膠囊等。

復方血栓通膠囊由三七、黃芪、丹參、玄參組成，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的功效。聶勇勝等[16]利用大鼠急性血瘀模型觀察復方血栓通膠囊的抗血栓作用，發(fā)現其可以顯著縮短大鼠凝血時間、凝血酶時間，并顯著提高血小板聚集能力，減輕大鼠下腔靜脈、動-靜脈旁路血栓的濕重和干重。Sheng等[17]利用復方血栓通膠囊中的22個成分針對41個蛋白靶點進行了網絡藥理學分析，證實了復方血栓通膠囊抗血栓的功效。

血栓心脈寧片主要由川芎、丹參、水蛭、毛冬青、牛黃、麝香、槐花、人參莖葉皂苷、冰片、蟾酥等組成，藥典上規(guī)定用于氣虛血瘀所致的中風、胸痹，癥見頭暈目眩、半身不遂、胸悶、心痛、心悸氣短；缺血性中風恢復期、冠心病心絞痛見上述證候者。張曉天等[18]采用兩次注射腎上腺素加冰水浴的方法建立急性血瘀大鼠模型，血栓心脈寧片可使血瘀模型大鼠全血低、中、高切黏度及血漿黏度顯著降低，并且可以降低血瘀模型大鼠的血栓長度、血栓濕重及血栓干重顯著降低。

心悅膠囊是以西洋參莖葉總皂苷為原料研制的中藥二類新藥，具有益氣養(yǎng)心、和血功能，主要用于冠心病心絞痛屬于氣陰兩虛證者。心悅膠囊可明顯降低大鼠急性血瘀模型的全血黏度、血漿黏度及血小板聚集率，高劑量的心悅膠囊可降低大鼠血漿纖維蛋白原濃度，防治血栓形成[19]。另外，單味益氣或活血類中藥制成的注射液也具有抗血栓功能，岳海濤等[20]研究發(fā)現紅花注射液可降低血瘀模型大鼠體外血栓濕質量和干質量，并可明顯降低血瘀大鼠血細胞比容、血液黏度，降低血小板聚集率，延長凝血時間。

3 單味中藥及其有效成分

具有益氣或活血作用的中藥多被報道有抗血栓作用。人參炮制品黑參能降低急性血瘀模型大鼠全血黏度、縮短紅細胞電泳時間及減少紅細胞聚集，并能降低血栓濕重[21]。人參皂苷Rb3具有抗血小板聚集[22]。

紅景天具有益氣活血，通脈平喘功能。現代研究發(fā)現紅景天主要成分紅景天苷可降低實驗性血瘀模型大鼠的血液黏度和血小板聚集率，降低血栓長度和重量[23]。

燈盞花是活血類中藥，具有活血通絡止痛，祛風散寒功效，燈盞花乙素是其主要活性成分，具有增加血流量、改善微循環(huán)、擴張血管、降低血黏度、調節(jié)血脂、促纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，臨床治療腦血管疾病效果顯著[24]。宋艷等[25]灌胃給予大鼠燈盞花乙素苷元后，復制大鼠血栓模型，發(fā)現燈盞花乙素苷元能夠明顯延緩血栓形成時間，抑制血栓形成，抑制大鼠血小板聚集，降低血瘀模型大鼠血黏度的作用。

莪術是姜科植物蓬莪術、廣西莪術和溫郁金的干燥根莖，具有行氣破血、消積止痛的功效，莪術二酮為莪術中含有量最高的倍半萜類化合物[26]。王秀等[27]發(fā)現莪術二酮可以延長血栓模型小鼠的凝血時間，降低血栓素、6-酮-前列腺素比例等指標而發(fā)揮其抗血栓的作用。

桃仁具有活血祛瘀的功效，有關桃仁提取物對瘀熱互結證大鼠的抗微血栓效應的研究發(fā)現，桃仁提取物可以減輕全血黏度或血漿黏度，減輕模型大鼠的微血栓。具有活血和行氣作用的延胡索廣泛應用于心血管疾病的防治研究中，尤其應用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、抗心律失常及心絞痛止痛等方面[28]。

延胡索提取物可降低血栓濕重和干重，對血栓有一定的抑制作用[29]。延胡素乙素能抑制大鼠靜脈血栓形成，抑制率可達54.2%，可有效地降低FeCl3刺激動脈血栓和動靜脈旁路血栓重量，延長大鼠血漿活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間[30]。

赤芍總苷能夠顯著降低血瘀模型大鼠全血黏度及血漿黏度，減少血栓的形成[31]。另有研究表明，赤芍提取物可以延長凝血酶原時間，降低血漿纖維蛋白原等；赤芍中化學成分原兒茶酸、白芍苷、芍藥內酯苷、五沒食子酰葡萄糖等4個化合物可顯著降低血細胞沉降率和紅細胞壓縮體積；芍藥內酯苷和五沒食子酰葡萄糖降低血栓素B2水平；原兒茶酸、白芍苷、芍藥內酯苷、五沒食子酰葡萄糖可上調血漿6-酮-前列腺素水平[32]。

三七提取物可縮短凝血時間、出血時間，與正常對照組相比，可以明顯降低血栓濕重抑制血栓[33]。有研究表明，三七總皂苷在抑制血小板黏附方面優(yōu)于阿司匹林[34]。

4 結 語

血栓可導致多種疾病的發(fā)生，尤其是心腦血管疾病。預防和控制血栓疾病的發(fā)生和發(fā)展可有效減少死亡率?！端貑枴に臍庹{神大論》中有曰：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也?！薄爸挝床　笔侵嗅t(yī)理論中的治療原則之一，預防血栓也體現了“治未病”的思想。中醫(yī)理論中瘀血既是病因，又是病理產物。明·張景岳在《景岳全書·血證》中說：“血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，則或攻或補，皆以調氣為先”。益氣活血法治療血栓等疾病是在中醫(yī)理論指導下，對機體進行氣血整體調理發(fā)揮作用的，且利用益氣活血類中藥治療血栓性疾病的臨床與實驗研究上都相對成熟。

現階段，益氣活血療法仍以湯劑為主，少有符合規(guī)范的大樣本隨機對照試驗驗證療效。多數研究存在樣本量較少，個體差異較大的問題；單味中藥抗血栓研究部分還處于研究階段，很少進入臨床實驗，因此市場上益氣活血類中成藥較少。針灸、艾灸和推拿按摩等物理療法在治療血栓中效果顯著，這些療法若能與中藥配合使用，將能更好地發(fā)揮益氣活血療法在治療血栓性疾病的優(yōu)勢。