銀屑病并發(fā)癥的研究進(jìn)展

涂 潔 尹志強(qiáng)

銀屑病是一種常見的遺傳、免疫、環(huán)境共同作用的慢性炎癥和增殖性皮膚病，其最被廣泛認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制包括Th1和Th17介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)、表皮過度增殖和慢性新血管生成[1]。銀屑病現(xiàn)已逐漸被公認(rèn)為一種不僅局限于皮膚病變的系統(tǒng)性疾病[2,3]，而其治療特別是光療以及生物制劑的應(yīng)用，在獲得治療效果的同時(shí)，也有可能導(dǎo)致相關(guān)的并發(fā)癥。

另外，某些與銀屑病并存的疾病，有的是銀屑病或治療藥物導(dǎo)致的并發(fā)癥，有的則是病因與銀屑病尚無明確關(guān)聯(lián)的合并癥，臨床不易區(qū)分。本文著重對銀屑病及其治療相關(guān)的并發(fā)癥的研究進(jìn)展作一綜述，主要分為以下幾個(gè)方面：代謝綜合征、心血管疾病、精神疾病、感染、腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎、其他皮膚病，以及一些新興疾病。

1 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)

代謝綜合征是一組以肥胖(尤其是腹型肥胖)、血脂紊亂、高血壓和糖耐量受損為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。目前最常用的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)仍由成人治療專家組(ATP III)制定(以下存在3項(xiàng)以上，診斷成立)：①腹圍≥102 cm(男)或≥88 cm(女)；②甘油三酯升高≥150 mg/dL；高密度膽固醇降低<40 mg/dL(男)或<50 mg/dL(女)；④血壓升高至收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg；⑤空腹血糖升高≥110 mg/dL[4]。

1.1 肥胖 Armstrong等[5]通過對包括201,831例銀屑病患者在內(nèi)的16項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中的肥胖率是非患者的1.66倍(95%CI:1.46-1.89)；其中，輕度銀屑病患者是1.46倍(95%CI:1.17-1.82)，重度是2.23倍(95%CI:1.63-3.05)。而銀屑病患者中肥胖的新發(fā)病率是非患者的1.18倍(95%CI:1.14-1.23)。從而得出結(jié)論：銀屑病患者肥胖的發(fā)病率較普通人群高，且與病情呈正相關(guān)。但由于特定的皮損癥狀及其對生活的影響，銀屑病患者的某些生活方式(如吸煙、飲酒、心理壓力大等)使其有發(fā)展為代謝綜合征傾向。這一因果矛盾仍需更多證據(jù)來證實(shí)。

有研究認(rèn)為慢性炎癥狀態(tài)是聯(lián)系銀屑病與肥胖的機(jī)制[6]。肥胖人群體內(nèi)過多的脂肪細(xì)胞釋放脂肪酸使游離脂肪酸升高，同時(shí)分泌或參與產(chǎn)生高于常人水平的炎癥因子如TNFα、IL-6和某些分子如瘦素、脂聯(lián)素等，影響機(jī)體代謝，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡如胰島素抵抗，從而產(chǎn)生一系列心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征等并發(fā)癥。

銀屑病合并肥胖癥與否在治療上也有不同[3]：肥胖會降低患者對系統(tǒng)和生物治療的敏感性；代謝綜合征影響藥物代謝，使藥物不良反應(yīng)更明顯；肥胖患者用藥劑量更大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。

1.2 血壓和血糖異常 一項(xiàng)銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)與II型糖尿病的Meta分析顯示，隨機(jī)效應(yīng)分析得到OR=1.76(95%CI:1.59-1.96)，重癥銀屑病風(fēng)險(xiǎn)更高，OR=2.10(95%CI:1.73-2.55)，PsA患者患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)最高，OR=2.18(95%CI:1.36-3.50)[7]。

銀屑病不僅與代謝綜合征的單個(gè)臨床癥狀關(guān)系密切，其與代謝綜合征這個(gè)臨床癥候群之間復(fù)雜的相關(guān)性也得到證明。Singh等[8]將1946至2016年銀屑病與代謝綜合征觀察性研究相關(guān)的17篇文獻(xiàn)(總計(jì)28939名參與者, 其中銀屑病患者有3791例)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中患代謝綜合征的相對危險(xiǎn)度在1.39～4.49不等，但這種風(fēng)險(xiǎn)增加是否與銀屑病病情程度相關(guān)仍未得到闡明。

2 心血管疾病(cadiovascular disease，CV)

心血管疾病是英國銀屑病患者過度死亡的首要原因，很多研究試圖闡明銀屑病與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[9]。Parisi等[10]認(rèn)為，調(diào)整主要心血管事件(心肌梗死、急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛和中風(fēng))的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素后，銀屑病與心血管事件在中短期無明顯相關(guān)性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，銀屑病患者發(fā)生主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、腦血管意外、綜合結(jié)局)的風(fēng)險(xiǎn)增加，未使用抗風(fēng)濕藥物干預(yù)的PsA患者HR=1.24(95%CI:1.03-1.49)，銀屑病患者HR=1.08(95%CI:1.02-1.15)，使用抗風(fēng)濕藥物治療的重度銀屑病患者HR=1.42(95%CI:1.17-73)[11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)的血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的病理性血管生成對銀屑病發(fā)生和動脈粥樣硬化形成都是十分關(guān)鍵的因素[12]。對銀屑病患者來說，病理性血管生成標(biāo)志著系統(tǒng)血管病變，這或許可成為新的治療靶點(diǎn)。

3 精神疾病

銀屑病患者發(fā)生述情障礙[13]、情緒紊亂和自殺意念[14]的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。造成這種精神異常的原因可能跟銀屑病患者對疾病的主觀感知有關(guān)。

雖然心理干預(yù)和藥物治療能提高患者的生活質(zhì)量和治療依從性，但心理方面的治療本身并不能減輕銀屑病這一原發(fā)病病情。銀屑病的治療效果可以減輕焦慮癥狀，但維A酸和阿普斯特本身又都有致抑郁可能[15]，因此臨床使用時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎。

4 腫瘤

新近研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α抑制劑生物制劑治療的銀屑病患者與非使用者相比，總的惡性腫瘤(除外非黑素瘤皮膚(NMSC))發(fā)病率相似，aHR=0.86(95%CI:0.66-1.13)，而NMSC發(fā)病率則高達(dá)42%，aHR=1.42(95%CI:1.12-1.80)，其中皮膚鱗狀細(xì)胞癌aHR=1.81(95%CI:1.23-2.67)[16]。不過Reddy等[17]指出：銀屑病患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加與銀屑病的系統(tǒng)或者生物治療并無明顯關(guān)聯(lián)。

基于臨床研究結(jié)果，對于長期光療以及長期使用生物制劑的銀屑病患者都有必要定期篩查皮膚腫瘤指標(biāo)，至少NMSC算是銀屑病免疫抑制療法的一個(gè)相對禁忌癥[3]。

5 感染

感染是重度銀屑病患者死亡的第二大原因，銀屑病疾病本身和生物制劑的使用，都有可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。臺灣一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,銀屑病患者患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非銀屑病患者(HR1.40,95%CI:1.12-1.73)[18]。隨后，英國一項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)：除去肺炎潛在的混雜因素，如肥胖、吸煙、飲酒等，銀屑病的確能增加嚴(yán)重感染(包括需要住院的肺炎)風(fēng)險(xiǎn)，而且風(fēng)險(xiǎn)增高程度與患者皮膚銀屑病損面積呈正相關(guān)[19]。

我國雖為乙肝大國，但目前對銀屑病合并乙肝感染的報(bào)告并不多。生物療法對肝炎低危的銀屑病患者來說風(fēng)險(xiǎn)極小，但對慢性乙肝患者來說風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大，因此有必要對合并乙肝的銀屑病患者進(jìn)行預(yù)先抗病毒治療[20]。

另外，接受聯(lián)合生物制劑和甲氨蝶呤治療會增加帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)[21]，英夫利昔單抗治療增加卡氏肺孢子蟲肺炎發(fā)生率[22]。Christophers[23]還發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并牙周炎的現(xiàn)象，但尚缺乏足量的臨床數(shù)據(jù)證明。

6 消化系統(tǒng)疾病

6.1 肝病 銀屑病患者患肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(HR=4.26,P<0.001)[24]；銀屑病患者丙肝(HCV)患病率高于非患者，但與銀屑病病情未見明顯線性關(guān)系，而HCV陽性患者肝失代償風(fēng)險(xiǎn)與銀屑病病情輕重顯著相關(guān)[25]；患輕度肝病(包括慢性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝(NAFLD))的風(fēng)險(xiǎn)OR=1.41(95%CI:1.12-1.76)，且與皮損面積呈正相關(guān)[2]。Candia等[26]認(rèn)為：NAFLD可能只是銀屑病導(dǎo)致代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)，為了提高患者的生活質(zhì)量和壽命，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極糾正心血管和肝臟危險(xiǎn)因素如肥胖、飲酒和吸煙等，在銀屑病治療過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能[3,20]。

6.2 炎癥性腸病(IBD) 炎癥性腸病以克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)最為常見。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病會顯著增加CD患病風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.86,95%CI：2.23-6.67)，PsA增加CD的風(fēng)險(xiǎn)更高(RR=6.43,95%CI:2.04-20.32),而對UC的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大。

銀屑病患者的炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)增加可能基于其共同的免疫機(jī)制：細(xì)胞因子如IL-17A、IL-22和Th22細(xì)胞等在二者均發(fā)揮著重要作用。

7 腎臟疾病

許多研究表明，銀屑病是慢性腎病(CKD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。重度銀屑病患者患腎臟疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(HR=4.37,95%CI2.24-8.53)[29]，輕中度患者HR=2.20(P<0.01)[24]。隨著銀屑病病情加重，IgA腎病和腎小球疾病(GD)風(fēng)險(xiǎn)也增加，中重度銀屑病患者IgA腎病HR=4.75(95%CI:1.92-11.76)，GDHR=2.05(95%CI:1.10-3.84)[30]。

鑒于銀屑病傳統(tǒng)治療藥物的腎臟毒性這一事實(shí)以及銀屑病合并腎臟疾病的臨床證據(jù)，在臨床活動中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用腎毒性藥物[3]，并通過尿常規(guī)和腎小球?yàn)V過率檢查早期發(fā)現(xiàn)蛋白尿[31]，避免或及時(shí)干預(yù)腎臟損害。

8 其他疾病

作為一種慢性炎癥性皮膚病，銀屑病同時(shí)也與其他皮膚疾病之間有密切關(guān)聯(lián)。除了上文所述銀屑病合并皮膚腫瘤之外，銀屑病患者患共皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，其中酒渣鼻OR=1.40(95%CI:1.13-1.72)、毛細(xì)血管擴(kuò)張OR=1.25(95%CI:1.10-1.41)[32]。近來，也有銀屑病合并硬斑病[33]等病例報(bào)告。另外，銀屑病還可能與其他新興疾病共存，如慢性阻塞性肺疾病[2]、消化性潰瘍[2]、性功能異常[34]、睡眠障礙[35]、眼部并發(fā)癥[36]等。但尚且不能明確以上疾病與銀屑病是否僅為共存而并無因果關(guān)系，亦不能明確銀屑病是否是以上疾病的病因(即為銀屑病的并發(fā)癥)，都有待更多臨床研究進(jìn)一步考證。

9 結(jié)語

需要注意的是，銀屑病是一種可以發(fā)生于任何年齡的疾病，當(dāng)機(jī)體處于不同年齡和生理狀態(tài)如嬰幼兒、妊娠等時(shí)期，相應(yīng)的并發(fā)癥也會有差別，此處不再贅述。

雖然銀屑病與其共存疾病之間的機(jī)制尚不完全明確，但能肯定的是，銀屑病絕不僅僅是單一的皮膚病，而是有可能并發(fā)多臟器疾病。這提醒患者和醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識銀屑病可能的并發(fā)癥，爭取早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，謹(jǐn)慎用藥，必要時(shí)多學(xué)科綜合治療，最大程度地改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。另外，銀屑病本身的發(fā)病機(jī)制亦待進(jìn)一步研究。