丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)θ焉锖喜⒓谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥患者肝功能、妊娠結(jié)局及新生兒甲狀腺功能的影響

賴錦斌 邵 光 羅毅平

廣東省婦幼保健院內(nèi)科，廣東廣州 510012

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)妊娠合并甲亢的發(fā)病率占妊娠婦女的0.2%，其可對(duì)孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒產(chǎn)生不利影響[1-2]。妊娠合并甲亢的原因有一過(guò)性妊娠期甲亢、甲狀腺刺激激素受體激活、毒性多發(fā)性結(jié)節(jié)甲狀腺腫、Graves病等[3-4]。妊娠合并甲亢的母嬰預(yù)后取決于甲狀腺功能是否得到改善，臨床上常用的抗甲狀腺藥物主要有丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑[5-6]。為此，我院開展PTU與MMI對(duì)妊娠合并甲亢患者肝功能、妊娠結(jié)局及新生兒甲狀腺功能的影響研究，旨在改善母嬰預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2017年1月我院收治的80例妊娠合并甲亢患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為MMI組和PTU組，每組40例。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)診斷，入選研究對(duì)象均確診為甲亢。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員為批準(zhǔn)，患者知情同意。MMI組，年齡21～34歲，平均（28.7±3.3）歲；入組孕周7～20周，平均（17.1±1.8）周；甲狀腺刺激激素受體激活10例，毒性多發(fā)性結(jié)節(jié)甲狀腺腫7例，Graves病23例。PTU 組，年齡（21～34）歲，平均（28.4±3.7）歲；入組孕周8～20周，平均（17.3±1.8）周；甲狀腺刺激激素受體激活9例，毒性多發(fā)性結(jié)節(jié)甲狀腺腫8例，Graves病23例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）具有完整病歷；（2）知情且簽署知情同意書；（3）近期未參與過(guò)臨床研究者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、碘誘發(fā)甲亢、單發(fā)毒性腺瘤等原因?qū)е录卓?；?）放射性131碘、甲狀腺切除術(shù)等治療史者；（3）近期使用甲狀腺激素、抗甲狀腺藥物治療者；（4）合并其它內(nèi)科合并癥患者；（5）依從性差；（6）中途失訪；（7）高齡產(chǎn)婦；（8）存在研究者認(rèn)為不適宜納入研究的情況。

1.3 研究方法

PTU組給予丙硫氧嘧啶片（Propylthiouracil Tablets，深圳市中聯(lián)制藥有限公司，H20023240）口服，初始劑量300mg/d，待甲亢癥狀緩解后結(jié)合相關(guān)檢查逐步調(diào)整至最小維持劑量（50～100mg/d）；MMI組給予甲巰咪唑片（Thiamazole Tablets，天津天藥藥業(yè)股份有限公司，H12020700）口服，初始劑量30mg/d，待甲亢癥狀緩解后結(jié)合相關(guān)檢查逐步調(diào)整至最小維持劑量（5～10mg/d）。

1.4 隨訪方法

通過(guò)B超密切檢查胎兒甲狀腺及胎兒發(fā)育情況，有必要時(shí)行臍血穿刺；跟蹤孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局；觀察研究對(duì)象血清總膽紅素（TBIL）、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清堿性磷酸酶（ALP）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）等藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)。

新生兒娩出時(shí)取其足跟血液標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定其血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平；另于7d后取其外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定其血清TSH、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、游離甲狀腺素（free thyroxin T4，F(xiàn)T4）水平；跟蹤新生兒及嬰兒發(fā)育情況至1周歲。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）BIL＞44μm/L；（2）ALT＞ 80U/L；（3）ALP＞ 300U/L。符合上述 3項(xiàng)中的1項(xiàng)或以上即可確診為藥物性肝損。藥物性肝損傷發(fā)生率=（肝損傷病例/總病例）×100%[8]。新生兒甲狀腺功能診斷參照楊錫強(qiáng)等編寫的《兒科學(xué)（第6版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。阿氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照龔明霞等[10]研究者報(bào)道的方法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS20.0版對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線期和治療后藥物性肝損傷發(fā)生率比較

基線期，兩組藥物性肝損傷發(fā)生率基本相同，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，PTU組藥物性肝損傷發(fā)生率顯著高于MMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線期和治療后藥物性肝損傷發(fā)生率比較[n=40，n（%）]

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

PTU組早產(chǎn)的發(fā)生率和阿氏評(píng)分與MMI組基本相同，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PTU組胎兒丟失的發(fā)生率顯著低于MMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較（n=40）

2.3 兩組新生兒甲狀腺功能異常情況比較

PTU組新生兒（37例）存在暫時(shí)性原發(fā)性甲減5例、暫時(shí)性低T4血癥3例、暫時(shí)性高TSH血癥3例、暫時(shí)性繼發(fā)性甲減2例、暫時(shí)性中樞性甲減1例，甲狀腺功能異常發(fā)生率為37.83%（14/37）。MMI組新生兒（30例）存在暫時(shí)性原發(fā)性甲減4例、暫時(shí)性低T4血癥3例、暫時(shí)性高TSH血癥2例、暫時(shí)性繼發(fā)性甲減2例，甲狀腺功能異常發(fā)生率為36.66%（11/30）。兩組新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生率基本相同，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.543，P ＞0.05）。

3 討論

從本研究結(jié)果（2.1）可見，PTU對(duì)藥物性肝損傷發(fā)生率的影響顯著高于MMI。應(yīng)愛華等[11]研究組亦有過(guò)類似報(bào)道。至今，兩種藥物直接致肝毒性的代謝產(chǎn)物尚未明確，但已知兩種藥物至肝損傷與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)[12]。在臨床的行進(jìn)中，本文得出下述經(jīng)驗(yàn)：肝功能在1～2N（亞臨床肝損傷）者，多數(shù)可自行恢復(fù)至正常，不需停藥處理；而ALT＞200U/L或TBIL＞66μmol/L，并存在明顯肝炎癥狀，則需予以停藥處理。

從本研究結(jié)果（2.2）可見，本研究給藥方案下PTU對(duì)胎兒丟失的發(fā)生率的影響顯著低于MMI。PTU組，2例胎兒丟失的原因?yàn)樘航?jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)先天畸形，引產(chǎn)終止妊娠；1例胎兒丟失的原因?yàn)樘航?jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫、心衰、水腫，引產(chǎn)終止妊娠。MMI組，10例胎兒丟失的原因?yàn)樘航?jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)先天畸形，引產(chǎn)終止妊娠；1例胎兒丟失的原因?yàn)樘航?jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)死胎，引產(chǎn)終止妊娠；1例胎兒丟失的原因?yàn)榻?jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫、心衰、水腫，引產(chǎn)終止妊娠。李琳等[13]研究者亦有過(guò)類似報(bào)道，其指出孕早期服用甲巰咪唑是導(dǎo)致新生兒先天畸形增加的危險(xiǎn)因素之一。與此同時(shí)，母體甲亢未治療或未得到有效治療亦可導(dǎo)致胎兒先天性畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[14]。從本研究結(jié)果（2.2）可見，本研究?jī)煞N給藥方案對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生率和阿氏評(píng)分的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均控制得較為理想。有必要說(shuō)明妊娠合并甲亢是早產(chǎn)、新生兒體格發(fā)育不全的重要危險(xiǎn)因素[15-16]。

從本研究結(jié)果（2.3）可見，新生兒甲狀腺功能異常具有多種多樣性，均為暫時(shí)性類型；本研究?jī)煞N給藥方案對(duì)新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均具有較大影響。本研究?jī)煞N給藥方案與新生兒甲狀腺功能異常如何可能尚未明確。本文依據(jù)相關(guān)研究資料[17-19]，推測(cè)本組5例暫時(shí)性高TSH血癥是由于母體促甲狀腺激素受體抗體通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)而造成；本組9例暫時(shí)性原發(fā)性甲減和4例暫時(shí)性繼發(fā)性甲減是由于抗甲狀腺藥物通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，抑制胎兒甲狀腺激素的合成和釋放而造成；7例暫時(shí)性低T4血癥和1例暫時(shí)性中樞性甲減是由于孕晚期時(shí)T4通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，抑制胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟和分泌功能而造成。新近研究發(fā)現(xiàn)，新生兒暫時(shí)性甲減可對(duì)其智力發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)久性的消極影響[20]。目前，對(duì)于上述問(wèn)題并無(wú)具體、可行的指南。本文認(rèn)為，本研究?jī)煞N給藥方案對(duì)控制新生兒甲狀腺功能異常均未能達(dá)到理想效果。為此，稍后研究應(yīng)著重降低療法對(duì)新生兒甲狀腺功能的不良影響，以期爭(zhēng)取新生兒健康發(fā)育。

綜上所述，妊娠合并甲亢可對(duì)孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒產(chǎn)生不利影響，改善孕產(chǎn)婦甲狀腺功能可改善母嬰預(yù)后，在臨床以達(dá)成共識(shí)。PTU和MMI均為治療甲亢的常用藥物，PTU肝毒性強(qiáng)，MMI致胎兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)高。建議PTU作為首選藥物，在患者藥物性肝損傷嚴(yán)重時(shí)替換MMI，配合嚴(yán)密的臨床檢查，以期改善母嬰預(yù)后。

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