低T3 綜合征在心血管疾病中的研究進(jìn)展

丁懷瑩，王保和，徐 強(qiáng)

低 T3 綜合征( low T3 syndrome，LT3S) ，也稱為甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征、正常甲狀腺病態(tài)綜合征、非甲狀腺疾病綜合征，指在營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重創(chuàng)傷、各種慢性疾病等非甲狀腺疾病情況下，下丘腦—垂體—甲狀腺軸功能紊亂，引起血清游離三碘甲狀腺原氨酸( FT3) 降低，和( 或) 三碘甲狀腺原氨酸( T3) 降低，游離甲狀腺素( FT4) 和甲狀腺素( T4) 正?；蚱停偌谞钕偌に? TSH) 正常，且臨床上無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。低T3 綜合征在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位，目前已開展了越來越多的針對(duì)性研究?，F(xiàn)就低T3 綜合征在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨證診治提供理論依據(jù)。

1 基礎(chǔ)研究

甲狀腺激素在心臟血管生理病理的動(dòng)態(tài)平衡中起到重要作用，通過基因組和非基因組介導(dǎo)的效應(yīng)影響心肌收縮力、心率、舒張功能、體循環(huán)血管阻力［1］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺素能影響心肌細(xì)胞的表型和形態(tài)，心肌梗死后甲狀腺素可抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、心臟重塑［2］。TralpHA1 是心臟中的主要甲狀腺激素受體［3］。對(duì)非甲狀腺病態(tài)綜合征( non thyroidal illness syndrome，NTIS) ，病理生理學(xué)方面，一般認(rèn)為甲狀腺素脫碘酶產(chǎn)生的氧化應(yīng)激干擾，可能對(duì)甲狀腺素活性造成增強(qiáng)或減弱作用。硒是一種人體必需的微量元素，主要通過硫氧還原蛋白還原酶( TRx) 和谷胱甘肽過氧化物酶( GPx) 的氧化還原調(diào)節(jié)系統(tǒng)起到抗氧化作用［4］。有研究測(cè)定血清硒在白介素6( IL-6) 誘導(dǎo)的脫碘酶功能紊亂中的作用。表達(dá)為內(nèi)源性脫碘酶1 型( D1) 、2 型( D2) 或 3 型( D3) ( 尤其是 HepG2，MSTO和MCF-7 細(xì)胞) 細(xì)胞系被用于完整細(xì)胞模型，它可模仿生理?xiàng)l件下底物和輔助因子的脫碘酶工作過程，無論是否存在IL-6 和亞硒酸鹽。脫碘酶活性由血清碘125( D1 和D2) 數(shù)量或離子交換色譜法( D3) 決定。氧化應(yīng)激評(píng)估通過測(cè)定活性組分( RS) 、碳?；?、酶或非酶的抗氧化防御系統(tǒng)完成。結(jié)果顯示: IL-6 在3種類型的細(xì)胞系中均誘導(dǎo)活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 和碳?；? 均P ＜0.001) 。增加的ROS 通過 D1 和 D2 降低 T3 含量、增加 D3 催化 T3 活性平衡。亞硒酸鹽降低IL-6 誘導(dǎo)的ROS 和碳酰基含量，同時(shí)提高Gpx 和Trx 活性，但它不能修復(fù)D1 或D2功能，僅能減弱D3 活性。盡管血清亞硒酸鹽能減輕IL-6 誘導(dǎo)的氧化還原平衡，但它不能完全修復(fù)脫碘酶功能。上述結(jié)果為NTIS 的病理生理學(xué)提供線索，可能解釋為什么補(bǔ)充病人血清硒含量不影響低T3 水平的原因［4］。NTIS 急性期的標(biāo)志之一，是細(xì)胞因子( 如IL-6) 生成增加，但改變甲狀腺激素代謝的細(xì)胞因子作用知之甚少。研究者測(cè)定IL-6 對(duì)內(nèi)源性輔因子介導(dǎo)的刺激效應(yīng)和二硫蘇糖醇( DTT 刺激) 在人類細(xì)胞系細(xì)胞超聲脫碘酶活性?；钚訲3 在完整的細(xì)胞中D1 和D2 抑制IL-6。N-乙酰半胱氨酸( NAC) 是一種抗氧化劑，細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽( GSH) 濃度恢復(fù)，表明IL-6可能通過減少細(xì)胞內(nèi)GSH 巰基輔助功能防止誘導(dǎo)IL-6 抑制 D1 和 D2 介導(dǎo)的 T3 生產(chǎn); 相反，IL-6 刺激內(nèi)源性D3 介導(dǎo)的T3 失活。這些結(jié)果確定一條單一通路，即IL-6 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可降低D1 和D2 介導(dǎo)的T4 到T3 的轉(zhuǎn)換及增加 D3 介導(dǎo)的 T3( T4) 失活［5］。NTIS 通過氧化應(yīng)激對(duì)心肌梗死產(chǎn)生不良影響，研究發(fā)現(xiàn)這種不良效應(yīng)可采用N-乙酰半胱氨酸( NAC) 逆轉(zhuǎn)?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，左前冠狀動(dòng)脈閉塞的模型雄性Wistar 大鼠分組接受NAC 或安慰劑治療，在心肌梗死后10 d 和28 d測(cè)定T3 水平，結(jié)果安慰劑組降低，NAC 無降低。兩組具有相似的梗死區(qū)域，NAC 組較安慰劑組呈現(xiàn)出較高的射血分?jǐn)?shù)。左心室收縮和舒張期血管內(nèi)徑，在NAC組保持不變，安慰劑組有變化。射血分?jǐn)?shù)與T3 水平呈正相關(guān)，氧化平衡僅在安慰劑組出現(xiàn)。與正常心臟組織相比，安慰劑組心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞檢出的3 型碘化甲腺氨酸脫碘酶表達(dá)升高。NAC 治療組，顯示NAC 可減少3 型碘化甲腺氨酸脫碘酶的表達(dá)和活性。上述結(jié)果顯示，心肌梗死大鼠通過NAC 治療平衡還原氧化，阻止NTIS 相關(guān)的甲狀腺素紊亂，保護(hù)心臟功能［6］。

2 現(xiàn)代臨床研究

甲狀腺激素在慢性疾病如心力衰竭和缺血性心臟病時(shí)發(fā)生代謝改變，出現(xiàn)低T3 綜合征，低T3 綜合征又進(jìn)一步損害心血管功能，且與預(yù)后不良相關(guān)［7］。

2.1 心力衰竭 一項(xiàng)關(guān)于云南地區(qū)慢性心力衰竭病人合并甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征( euthyroid sick symdrome，ESS) 的流行病學(xué)研究中，ESS 診斷標(biāo)準(zhǔn)為:T3 降低，T4 正常或減低，TSH 正常，rT3 升高。共收集有效病例1 477 例，結(jié)果顯示ESS 發(fā)生率男性為26.5%，女性為 24.6%( P ＞0.05) 。慢性心力衰竭病人心功能、年齡、B 型鈉尿肽( BNP) 、左室舒張末期內(nèi)徑( LVEDD) 是 ESS 的危險(xiǎn)因素( P ＜0.05) ，其中左室射血分?jǐn)?shù)( LVEF) 是保護(hù)因素( P ＜0.01)［8］。有研究表明，心力衰竭發(fā)生時(shí)，甲狀腺激素主要變化是轉(zhuǎn)換為低T3 綜合征( LT3S) ，本病具有潛在的負(fù)面影響，可能導(dǎo)致心功能進(jìn)行性惡化和心室重構(gòu)，是心力衰竭死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［1］。急性失代償性心力衰竭( ADHF) 病人中，低FT3 水平與高院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)，伴有低FT3水平的心力衰竭病人1 年內(nèi)總死亡率明顯高于FT3 正常者( P ＜0.001) ，甲狀腺素的測(cè)定有利于 ADHF 病人危險(xiǎn)分層［9］。另一項(xiàng)針對(duì)60 例ADHF 住院病人研究表明，有23%病例存在低T3 綜合征，這些病人給予多巴酚丁胺治療后，心臟指數(shù)增加，肺毛細(xì)血管楔壓和右房壓降低，左室舒張功能好轉(zhuǎn)，血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀改善，腦利鈉肽降低，F(xiàn)T 3 升高( P ＜0.05) ，并有 42%病人 FT3 升高到正常［10］。血清 T3 對(duì)急性心力衰竭住院病人預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，在一項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證: 將137 例急性心力衰竭住院病人按照FT3 和TT3 是否降低進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示低FT3和低 TT3 與住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)( 均P ＜0.001) ，同時(shí)有創(chuàng)機(jī)械通氣需要率有升高趨勢(shì)( P = 0 . 0 5 6 ，P =0 . 045 ) ，且 低 FT3 病 人 有 較 高 的 ICU 入 住 率 ( P =0.047) ，表明低T3 水平提示急性心力衰竭住院病人結(jié)局較差，可用于上述病人的危險(xiǎn)分層［11］。金達(dá)等［12］將慢性心力衰竭病人分為低T3 組和甲功正常組，隨訪1 年，分析得出兩組再住院率和病死率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ，在 COX 多元回歸中，LT3S 為慢性心力衰竭病人死亡或再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。陳靜雅等［13］調(diào)查慢性心力衰竭病人LT3S 的發(fā)生率為 34.6%，合并 LTS 組 APACHE Ⅱ評(píng)分更高，血清T3、FT3、心功能Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ; 抗心力衰竭治療后，T3、FT3 較治療前明顯升高( 均P ＜0.01) ，T3、FT3 與 APACHE Ⅱ評(píng)分和心力衰竭嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。提示血清T3、FT3 水平可作為評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)。彭國(guó)順等［14］給予慢性心力衰竭伴L(zhǎng)T3S 病人抗心力衰竭聯(lián)合左旋甲狀腺素治療，4 周后檢測(cè)病人LVEDD 和血清BNP 水平低于單純抗心力衰竭治療的對(duì)照組，LVEF、心輸出量( CO) 均高于對(duì)照組(均P ＜0.05)，未見明顯不良反應(yīng)。表明左旋甲狀腺素慢 對(duì)性心力衰竭伴L(zhǎng)T3S 病人心功能有良好改善作用，安全性較高。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究評(píng)估伴有LT3S 的心力衰竭病人長(zhǎng)期服用T3 治療后心功能、生化指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖變化，入選病人為臨床穩(wěn)定的成人收縮性心力衰竭伴有LT3S 病人，心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)并接受標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療。上述病人按1 ︰ 1 比例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，分別口服T3 和安慰劑，治療時(shí)間6 周。結(jié)果觀察組6 min 步行距離增加( 93±16) m，對(duì)照組增加( 67±28) m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。同時(shí)觀察組高敏 C 反應(yīng)蛋白( CRP) 明顯升高、血清 BNP 明顯降低、LVEF 顯著增加( 均P ＜0.01) 。可見長(zhǎng)期T3 替代治療可能是穩(wěn)定型心力衰竭伴L(zhǎng)T3S 病人安全獲益的理想藥物［15］。

2.2 急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS)一項(xiàng)研究觀察非ST 段抬高急性冠脈綜合征( non ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS) 病人低 T3水平與長(zhǎng)期死亡率的關(guān)系。結(jié)果顯示低T3 病人發(fā)生率為31%，年齡( 61±13) 歲，男性占67%。入院時(shí)FT3與年齡、血清肌酐、腦型鈉尿肽呈負(fù)相關(guān)，低T3 組1 個(gè)月、 1 年 死 亡 率 明 顯 升 高 ( 均 P ＜0 . 01 ) ，多 因 素 分 析 顯 示 ，低T3 與1 年 死 亡 率 相 關(guān)( P = 0.02) 。受試者工作特征曲線( ROC) 分析，F(xiàn)T3的1 年死亡率具有良好的曲線下面積( AUC 為0.709) ，表明NSTE-ACS 病人中，低T3 與早期和晚期死亡率升高有關(guān)，F(xiàn)T3 可能用于判斷NSTE-ACS 病人高死亡率風(fēng)險(xiǎn)［16］。沙特阿拉伯進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究觀察冠心病監(jiān)護(hù)病房ACS 病人400 例，發(fā)現(xiàn)10.2%的危重病人存在甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征; 全部病人病死率為9.8%，這部分病人均存在低T3 綜合征，與FT3 水平降低明顯相關(guān)( P ＜0.001)［17］。另一項(xiàng)前瞻性研究分析低FT3 與藥物涂層支架治療后的ACS 病人健康生活質(zhì)量降低的相關(guān)性，528 例藥物涂層支架治療的 ACS 病人，根據(jù)血清 FT3 水平分為低FT3 組( 126 例) 和正常 FT3 組( 402 例) ，每例病人在基線和PCI 手術(shù)后1 年進(jìn)行前瞻性訪視。健康相關(guān)生存質(zhì)量( HRQOL) 使用醫(yī)學(xué)研究成果36 項(xiàng)簡(jiǎn)式健康調(diào)查表( SF-36) 進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示: 低 FT3 病人與FT3 正常者相比，基線和術(shù)后1 年HRQOL 均較正常組降低;1 年期間，所有病人 HRQOL 分值較基線均升高; 低FT3 病人身體機(jī)能、軀體疼痛、一般健康、生命活力、社會(huì)責(zé)任、角色情感、軀體要素評(píng)分( PCS) 和心理要素評(píng)分( MCS) 方面進(jìn)步較少( 均P ＜0.05) 。病人在 PCS 和MCS 達(dá)到最小臨床意義變化值( MCID) 方面，低FT3組低于 FT3 正常組( P ＜0.001) 。總之，接受藥物涂層支架治療的ACS 病人低FT3 水平可作為HRQOL 提升不佳的一個(gè)預(yù)測(cè)因子［18］。關(guān)于低T3 綜合征對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)( CABG) 預(yù)后存在何種影響，有806 例CABG 病人參與評(píng)估，隨訪中死亡 19 例( 2.3%) 。Logistic 回歸模型分析術(shù)前低 T3 綜合征 ( FT3 ＜ 2. 23 pmol/L) 對(duì)心排血量和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果單因素分析顯示，F(xiàn)T3 和T3 降低、心功能大于Ⅱ級(jí)( 紐約心臟病分級(jí)) 、LVEF 下降與低心排血量和院內(nèi)死亡相關(guān)。多變量分析僅FT3、T3 和LVEF 與低心排血量相關(guān)( P＜0.000 1) 。FT3 和 LVEF 是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子( P= 0.03) 。由此得出，CABG 病人中低 T3 是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)死亡和低心排血量的因素［19］。侯海文等［20］對(duì)148 例急性心肌梗死病人T3 水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)47.97%合并有LT3S，多因素分析顯示，LTS 是急性心肌梗死病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。陳俊禹等［21］觀察86 例合并LT3S 的非ST 段抬高型急性心肌梗死病人心功能，結(jié)果顯示: 與正常T3 組相比，低 T3 組N 末端B 型鈉尿肽原( NT-proBNP) 水平升高、心功能KillipⅢ級(jí)+Ⅳ級(jí)病人比例增多、LVEF 降低、極高危病人和基于GRACE 評(píng)分的高危病人比例增加( 均P ＜0.05) ，表明非ST 段抬高急性心肌梗死合并LT3S 心功能更差。王晶等［22］研究急性心肌梗死病人FT3 含量與心肌梗死程度的相關(guān)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低 T3 組病人肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I( cTnI) 、CRP 、NT-proBNP、LVSD 和 Gensini 評(píng)分均高于正常組，射血分?jǐn)?shù)( EF) 低于正常組; Pearson 相關(guān)分析顯示，病人FT3 水平與 CK-MB、cTnI、CRP、BNP、LVSD 和 Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與 EF 呈正相關(guān)( 均P ＜0.05) 。得出急性心肌梗死病人常并發(fā)LT3S，血清FT3 水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈負(fù)相關(guān)，可作為判定急性心肌梗死病人病情嚴(yán)重程度指標(biāo)。薛增明等［23］分析246 例經(jīng) PCI治療的急性ST 段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭病人，隨訪1 年，發(fā)現(xiàn)低 T3 組( 50 例) 再次血運(yùn)重建、新發(fā)心力衰竭和心臟主要不良事件發(fā)生率均高于甲狀腺功能正常組( 1 9 6 例) 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。通過Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，得出FT3 水平是影響病人發(fā)生死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。張麗暉等［24］對(duì)ACS合并LT3S 病人進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，ACS 合并 LT3S 病人NT-proBNP 較未合并組升高; LVEF 較未合并組降低;TIMI 高危組FT3 與 TT3 值明顯低于 TIMI 中危、低危組，且僅TIMI 高危組明顯低于未合并組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ; ST 段抬高型心肌梗死( STEMI) 合并LT3S 病人TT3、FT3 較未合并組明顯降低; STEMI組FT3 與TT3 值與非ST 段抬高型心肌梗死( NSTEMI) 和不穩(wěn)定型心絞痛( UA) 組相比明顯低下; STEMI 廣泛前壁或≥2 個(gè)部位梗死組TT3、FT3 值低于單一部位梗死組( 均P ＜ 0. 05) 。NSTEM 和 UA 病人合并 LT3S 組TT 3、FT3值低于未合并組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。

2.3 心房顫動(dòng) 一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)甲狀腺激素( HT) 狀態(tài)、心房電機(jī)械功能( AEMF) 和心臟術(shù)后心房顫動(dòng)( POAF) 之間關(guān)系。觀察17 例POAF 病人中7 例病人顯示存在非甲狀腺疾病綜合征( 定義為低T3 和/或低T4 綜合征) ，表明其發(fā)病率為41.2%，竇性心律病人非甲狀腺疾病綜合征發(fā)生率僅為9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。POAF 病人血清 FT3 濃度明顯下降，仍在正常范圍; 測(cè)定 3，5-二碘甲狀腺氨酸( 3，5-T2) 濃度與rT3 濃度呈正相關(guān)，與FT3 濃度呈負(fù)相關(guān)。3，5-T2 濃度在非甲狀腺疾病綜合征病人中明顯升高，在POAF 病人中下降。Logistic 多因素分析顯示，F(xiàn)T3、3，5-T2、心房傳導(dǎo)總時(shí)間、左房容積指數(shù)和fas 配體是非甲狀腺疾病綜合征病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從上述結(jié)果所知，POAF病人FT3 濃度下降，且首次報(bào)道心血管病合并非甲狀腺疾病綜合征病人3，5-T2 濃度升高，非甲狀腺疾病綜合征發(fā)病可能包括更多不同的適應(yīng)機(jī)制［25］。

2.4 穩(wěn)定型心絞痛 有研究100 例穩(wěn)定型心絞痛病人接受冠狀動(dòng)脈造影和甲狀腺功能檢測(cè)，最終發(fā)現(xiàn)無原發(fā)性甲狀腺疾病和ACS 情況下，冠心病發(fā)生與血清FT3 水平降低有關(guān)，以 FT3≤2.7 預(yù)測(cè)冠心病嚴(yán)重程度，敏感性為70%，特異性為60%( P = 0.001) 。表明FT3( 而不是FT4、TSH) 水平可作為增加嚴(yán)重冠心病風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，生物活性T3 減少與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性［26］。

2.5 無冠心病證據(jù)的胸痛 一項(xiàng)研究觀察低T3 水平與無冠心病證據(jù)的胸痛病人發(fā)生不良心血管事件關(guān)聯(lián)，主要終點(diǎn)事件是心源性猝死、缺血性卒中、新發(fā)心房顫動(dòng)、心包積液和血栓形成。共有250 例無冠心病和心力衰竭病人入組，平均隨訪15.6 個(gè)月，17 例病人( 6.8%) 發(fā)生主要終點(diǎn)。Kaplan Meier 分析顯示，T3＜60 ng /dL 病人終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯較高。調(diào)整后，低T 3 與 正 常 T3 病 人 總 體 事 件 危 險(xiǎn) 比 為 1 1 . 7 2 ( P =0.001) 。因此在無冠心病證據(jù)的胸痛病人中，低T3 與不良心臟事件相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子之一。這些證據(jù)表明，存在低T3 綜合征胸痛病人，即使發(fā)病時(shí)無確切冠心病證據(jù)，遠(yuǎn)期出現(xiàn)不良心血管事件概率高于冠心病胸痛病人［27］。

3 小 結(jié)

從目前文獻(xiàn)來看，低T3 綜合征在心血管系統(tǒng)研究涉及心力衰竭、ACS、心房顫動(dòng)、穩(wěn)定型心絞痛、無冠心病證據(jù)型胸痛等多方面，以隨訪觀察為主，旨在表明低T3 綜合征是心血管疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。較少的治療性研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期T3 替代療法可能是慢性心臟疾患伴低T3 綜合征病人的理想方案，但此種療法是否存在良好的安全性、有效性、可重復(fù)性，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。